右室心律失常遗传基础和鉴别诊断课件.pptxVIP

右室心律失常遗传基础和鉴别诊断 右室心律失常 遗传基础和鉴别诊断 洪 葵 南昌大学第二附属医院心内科 内容 □ 概述 □ 右室相关疾病 ARVD Brugada综合征 RVOT-VT 先心病相关右室起源心律失常 □ 鉴别诊断 □ 2 010遗传性心律失常国际指南简介 3 概述 心源性猝死 右室 ARVD Brugada综合征 RVOT-VT 先天性心脏病 左室 冠心病 心肌病 左室特发VT/VF 4 内容 □ 概述 □ 右室相关疾病 ARVD Brugada综合征 RVOT-VT 先心病相关右室起源心律失常 □ 鉴别诊断 □ 2 010遗传性心律失常国际指南简介 5 临床表现 致心律失常型右室心肌病 (ARVD) □ 男性多见 □ 首次发病年龄一般为15-35岁 □ 遗传基质、外显率、触发因素和环境因素的 不同，使ARVD临床表现差异较大，80%患者 表现为晕厥和SCD 6 ARVD- 诊 断 《Circulation》2010 年公布的ARVD诊断标准，以下几个方面 应该考虑ARVD: 1.家族史、ECG 改变、发作时的心动过速特点、心肌组织学特 征、局部或整个心脏结构和功能异常情况。 2. 临床常规评估包括二维超声，普通ECG, 信号平均ECG,24 小时Holter,ECG 负荷试验以及家族史。诊断仍不能确定 时，应该考虑其它的检查 (MRI、 右室造影、电解剖标测) 和心肌活检。 3.ARVD 主要鉴别： RVOT-VT,Uh1 病，肉瘤样病，特发性扩张 性心肌病和孤立性心肌炎。 Uh1病是一种罕见的先天性疾病，其右室心肌缺失，造成 右室壁薄如纸。 V1 V2 7 V3 ARVD □ 致病基因或基因座12个 □ 致病基因：第一个ARVD遗传位点(1994年), 目前已报道8个基因，共140突变. 5个桥粒蛋白基因： Desmoplakin 、Plakophilin-2 、Desmoglein-2、 Desmocollin-2 、Plakoglobin 3个非桥粒蛋白基因： TGF-β3 、RyR-2 、TMEM43 8 ARVD 桥粒蛋白突变 桥粒功能丧失是ARVD发生的最后通路。 心脏正常的组织结构和功能依赖于 突变 心肌细胞桥粒 对于缝隙连接正常功能的发挥必不可少 心肌细胞进行性凋亡和坏死， 由脂肪和纤维脂肪组织修补替代 尤其在右室遭受物理应力(如锻炼或运动)状态下更易发生 心 肌 间 电 耦 联 和 重 要 信 息 的 传 递 ， 如细胞的生长、分化和发育。 闰盘连接 缝隙连接 心肌细胞间通道连接破坏 9 ARVD 分子致病机制图 抑制经典的 Wnt 信号通路 BMP-7 Wnt5b CTGF CEBP-u PPAR-Y 纤维增生 pa TCF-4 10000000000X 心 脏 祖 细 胞 抑制 桥粒斑珠蛋白核迁移 心肌细胞功能受损 桥粒蛋白结构受损 成熟心肌细胞 桥粒蛋白突变 心功能下降 Fat ARVD 非桥粒蛋白突变 □ TGF- β3可以调节细胞桥粒蛋白基因plakoglobi n 的 表达，诱导体内不同组织的纤维化反应。 RyR-2编码肌浆网钙离子释放受体，基因突变可以 导致肌浆网钙离子过多释放，胞质内钙离子浓度增 加，易发生DAD相关室性心动过速。同时钙离子失 衡启动心肌细胞凋亡和坏死。 RyR2突变所致VT应归 类于ARVD还是CPVT, 目前存在争议。 TMEM43是最近报道的ARVD致病基因，其临床表型外 显率100%,恶性程度高，研究表明TMEM43可能参与 了由PPAPγ调节的脂肪形成通路。 11 专家共识将BrS的心电图表现分为3个亚型。 1 型 ：ST段穹隆样抬高≥0.2mV, 伴 T波倒置； 2型：ST 段马鞍型抬高≥0.2mV或下斜形ST段抬高≥1mV,T 波直立或双向； 3型： ST段马鞍型或穹隆样抬高1 mV。 12 这三种亚型可以在同一个患者中顺序出现或由特殊药物引发 Brugada综合征 Type 1-Coved Type 2 3Saddle back Brugada综合征 □ 常染色体显性遗传性病，家族型发病趋势，伴 有不完全外显率。 □ 第一个致病基因SCN5A (1998 年),目前已经 发现8个致病基因 基因突变通过钠通道“功能丧失”机制参与BrS 发生。功能丧失机制：编码钙通道α、β亚单 位 的CACNA1C 和 CACNB2b 编码Ito通道的基因功能获得。 13 Genes Gene S