毒物的处置与毒代动力学.pptVIP

经肺排泄 挥发性高的有机溶剂如乙醇等 经唾液、汗腺排泄 铅、砷等重金属和某些生物碱等 经乳汁、头发排泄 许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。 * 当前第63页\共有101页\编于星期三\4点 药物的体内过程与毒性效应 1、药物固有的作用特征 2、药物到达靶器官的量和滞留时间 3、机体对药物的处置能力 4、机体靶器官对药物的异感性 * 当前第64页\共有101页\编于星期三\4点 §2 毒代动力学 Toxicokinetics 在药物毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，定性和定量地研究实验动物体内药物的吸收、分布、代谢和排泄随时间的动态变化规律。 毒代动力学研究所用的剂量远远高于药效剂量和临床拟用剂量，并且为多次重复用药。 * 当前第65页\共有101页\编于星期三\4点 外 推 * 当前第66页\共有101页\编于星期三\4点 药代动力学 VS 毒代动力学 * 当前第67页\共有101页\编于星期三\4点 研究目的 1、有助于毒理学研究的设计； 2、通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒性作用关系研究，解释毒性作用机制； 3、明确重复给药的动力学特征； 4、探索毒性反应的种属间差异关系； 5、分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值，为药物的后续评价提供信息。 * 当前第68页\共有101页\编于星期三\4点 药物毒代动力学模型 动力学模型 经典毒代动力学模型 Classical Toxicokinetics 生理毒代动力学模型 Physiological Toxicokinetics 研究模型 * 当前第69页\共有101页\编于星期三\4点 房室概念和房室模型： 动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。 一房室模型 (one compartment model) 二房室模型 (two compartment model) 中央室 (central compartment) 周边室 (peripheral compartment) （一）经典动力学模型 Classical Toxicokinetics * 当前第70页\共有101页\编于星期三\4点 一房室模型（First-order compartment model） 药物 吸收 消除 * 当前第71页\共有101页\编于星期三\4点 二房室模型 药物 中 央 室 周边室 吸收 消除 * 当前第72页\共有101页\编于星期三\4点 一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。 二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室。 三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分。 * 当前第73页\共有101页\编于星期三\4点 毒代动力学常用参数： AUC：生物利用度 Cmax：峰浓度 Tmax：达峰时间 Vd：表观分布容积 t1/2：半衰期 * 当前第74页\共有101页\编于星期三\4点 * 一级消除动力学 (First order elimination kinetics ) n = 1 dC/dt = - kC 零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = - k dC/dt = - kCn 消除速率常数 (Rate constant for elimination) 速率常数： * 当前第75页\共有101页\编于星期三\4点 零级 一级 零级 对数浓度 一级 浓度 * 当前第76页\共有101页\编于星期三\4点 一级消除动力学特点： 消除速率与血药浓度有关，属恒比消除 有固定半衰期 如浓度用对数表示则时量曲线为直线 * 当前第77页\共有101页\编于星期三\4点 零级消除动力学特点： 消除速率与血药浓度无关，属定量消除 无固定半衰期 血药浓度用对数表示时量曲线呈直线 * 当前第78页\共有101页\编于星期三\4点 (二)生理毒代动力学模型（了解内容） 生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房室模型的基本差别:在于描述药物(毒物)转运进出房室的速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓度。 经典毒代动力学由数据定义速率常数，因此这些模型通常基于数据进行论述；而生理毒代动力学则能体现已知的或假设的生理过程，因此这些模型通常基于生理学进行论述。 * 当前第79页\共有101页\编于星期三\