医药行业深度研究：多肽药物蓬勃发展，CDMO需求上升.pptx

核心观点;;;1;多肽药物具有差异化优势;7;;9;10;;12;;;15;16;2;全球非胰岛素多肽市场快速增长，中国增速超过全球;19;20;21;22;23;3;技术迭代提高规模化程度并降低成本;26;27;28;29;固相合成法的基本原理：1)先将所要合成目标肽链的C-末端氨基酸的羧基以共价键形式与一个不溶性的高分子树脂相连。 2）以该氨基酸的氨基作为起点，通过缩合反应将该氨基酸脱保护的N端与羧基已活化的第二个氨基酸进行连接。3）重 复（缩合→洗涤→去保护→中和洗涤→下一轮缩合）操作，达到所要合成的肽链长度，接着进行切肽、修饰（若需要）、 分离纯化，最终获得目标多肽。 固相合成法适用于10-50个氨基酸的合成。根据 α-氨基保护基不同，固相合成法可分为叔丁氧羰基（Boc）法和 9-芴甲基 氧羰基（Fmoc）法。固相合成法操作方便，重复进行的偶合操作易于实现自动化处理，产品收率和纯度较高，极大地促 进了多肽药物的研究发展。;31;基因重组技术一般适用于大于30个氨基酸的多肽制备。1）首先创建一个编码目标蛋白质的重组基因片段。2）将该片 段插入细菌的质粒以产生重组DNA分子。3)将这种重组DNA分子转入宿主细胞进行表达，生产合成所需多肽，适合长 肽的制备。常用的工程菌包括酵母菌及大肠杆菌。 基因重组法表达定向强、生产成本低。不足之处在于开发周期长、提取纯化困难、产率低、基因表达研发难度大。胰 岛素由包括21个残基的A链和30个残基组成的B链通过3个二硫键连接而成，重组人胰岛素在1982年首次获得FDA批准 上市，成为全球第一个获批的基因工程药物。;;4;35;多肽合成过程中杂质生成复杂且多样，纯化难度大：肽相关杂质的报告限、鉴定限和质控限分别为 0.1%、0.5%和 1.0%。 合成过程相关的肽杂质包括Fmoc脱保护效率低下、氨基酸活化不足或交联效率低下、氨基酸过量或反应时间过长引起的 缺失肽、插入肽。引起多肽不稳定的因素包括氧化、光照、高温、pH、离子强度变化及吸附等，与稳定性相关的杂质包 括差向肽、断裂肽、脱酰胺杂质、异构化杂质、聚合物、二嗪哌酮和焦谷氨酸、氧化等。 多肽药物质量控制相比小分子药物更为复杂：合成多肽原料药的质量研究除参考小分子化学药物的研究思路进行常规项 目的研究外，还应根据考察项目，例如氨基酸组成分析、反离子含量等。另外多肽仿制药除一级结构氨基酸序列必须与 参比制剂相同外，高合成多肽的制备工艺、结构和理化特性等增加一些特定的级结构也需要与后者保持一致，同时在在 一些特殊物化特性（如分子量分布、表面电荷分布、黏度、光密度等）也需要保持一致。;;38;现有产能无法满足高涨的市场需求：2021年10月诺和诺德旗下司美格鲁肽产品的第一家合同制造商Catalent位于比利时布 鲁塞尔的工厂因灌装线上的污染管控不当遭到FDA指控并停产整顿，使Wegovy供应出现短缺现象。2023年3月13日欧洲药 品管理局EMA发出Ozempic药物持续性短缺警告。而诺和诺德也曾在2022年财报中披露由于需求高于预期与制造商的临时 产能限制对Ozempic在内的部分产品采取定期供应的举措 。 多肽药物高技术工艺壁垒使供应问题不能短时间内解决：2016年、2021年2月、2021年12月诺和诺德累计投入超过6亿美 元用于多肽API产能建设，但GLP-1受体激动剂因具有较高的工艺壁垒和要求，且早期布局多肽CDMO的公司数量较少，公 司自身建设产能仍需要一定时间，短时间内无法快速扩张产能以解决供不应求的问题，而这也为国内外相关多肽CDMO公 司提供了机会。;Bachem：历史悠久的全球多肽CDMO龙头;充足的在手订单有望助力销售额重回快速增长：随着适应症拓展、多肽口服制剂的发展，GLP-1市场火热带来更多的化 学合成多肽的生产需求，2022年以瑞士法郎计算的销售额增长了5.7%，下半年销售额同比增长12.4%；在手订单方面， 公司与礼来签订了未来七年内每年约1亿瑞士法郎的合作订单，同时与另一客户签订了2023-2029年期间潜在金额至少12 亿瑞士法郎的肽供应协议。 商业化项目贡献主要收入，不同业务均实现增长：2022年商业化API项目占比56.2%，同比增长4.7%；而基于肽和寡核 苷酸的化合物的项目管道不断增长，临床阶段项目（CMC）同比增长7.4%，占比34.9%；定制合成与特定产品占比8.9%， 同比增长5.2%。;丰富的临床前和临床阶段多肽项目：截止2022年末，公司临床前项目共759个，临床阶段项目共461个，其中82个已经获 批商业化生产，临床I期和临床II期共329个，占比71.4%，随着项目的推进能够持续为商业化生产提供订单。 研发和商业化生产能力全球领先：Bachem目前参与了约175个针对新化学实体（均为