NO制药行业的高科技在哪里.pptVIP

3 0 2 4 6 100 0 2 4 6 中年妇女 0.6 A药厂产品 B药厂产品 0 50 0 2 4 6 0.2 0.4 0 0 2 4 6 Time (h) 老年患者 0 2 4 6 0 2 4 6 年轻小伙 不同制剂的溶出度试验曲线与 不同患者体内生物利用度的关系 —— 引申至转速比较 溶出度 试 验 不同患者体内生物利用度 桨板法、50转 桨板法、75转 桨板法、100转 彼此间就不相关了！ 第三十一页，共六十二页。 由此可见，溶出度（释放度）研究一定要全面、即多pH值溶出曲线的测定。 机械参数的选择一定要具有区分力。如设定得宽松（如桨板法/100转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），则于体内的评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无法评价生物等效性了！ 第三十二页，共六十二页。 (1) 体外药学一致（主要指多条溶出曲线一致）(2) 体内生物利用度一致（即BE试验成功）(3) 临床疗效一致（获得广大医生和患者的普遍认可） 体外药学一致 临床疗效一致 体内BA一致 仿制药质量评价的层次性 第三十三页，共六十二页。 ● 体内外相关性理解(Ⅰ)： 体外一致 → 体内多数一致、BE试验成功率高！ 何谓“体外一致”？ ● 如何提高BE试验成功率？ 不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！ 第 一 层 理 解： 第三十四页，共六十二页。 均能够具有相似 的溶出曲线 生物等效 大多数药物 极少数药物 生物不等效 体外溶出度试验，在各种溶出介质中，在严格的溶出度条件下（低转速） 生物等效性试验 这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的成功率！但并不能替代BE试验。 第三十五页，共六十二页。 生物利用度 体外多条溶出曲线 处方/辅料/制剂工艺 原研药 生物利用度 体外多条溶出曲线 处方/辅料/制剂工艺 仿制药 相同 相同 不同 90% 企业界的使命 仿制药研发的必由之路 → “殊途同归” 第三十六页，共六十二页。 日本规定：如不一致、BE试验受试者必须酌情进行针对性选取！ 故日本《橙皮书》中，在已结束的586个品种中、约有10个品种为两套溶出曲线。 体外溶出曲线比对研究的人性化规定 第三十七页，共六十二页。 使用该药品的患 者是特定人群吗? 溶 出 度 试 验 是 普通受试者 是 胃酸缺乏受试者 否 体 内 研 究 针对性受试者 否 是 在低转度和所有介质中，溶出曲线均一致吗? 否 在中性介质条件下 溶出曲线一致吗？ 第三十八页，共六十二页。 仿制药研发的“瓶颈” —— 即工艺放大!!! 具体到：● 首先测定原研品的多条溶出曲线 ● 仿制药研发进程：小试 → 中试 → 放大 以上每一步骤样品的多条曲线均应与原研品一致，直至放大生产到一定规模、连续三批（每批10万片或今后最大生产规模的1/10），即宣告“仿制成功”！ 第三十九页，共六十二页。 pH = 1.0 pH = 4.0 pH = 7.0 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 Time (min) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 0 2 4 6 Time (h) A B 溶出曲线 体内血药浓度 A B A B 第四十页，共六十二页。 日本仿制药申报要求，体外至少四条溶出曲线与原研制剂一致，方可申报。并根据药物特性，如BE试验需分别进行“进食”和“禁食”两种状态，则体外溶出研究还需针对性进行加消化酶溶出介质中的比对试验。 世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷同日本。 我国新药审评中心2010年9月发布了“关于仿制药通用技术文件（简称:CTD）申报资料提交要求征求意见的通知”，其中明确规定“需进行多溶出介质中的比对研究”！（对不起！正是……） 各国对仿制药申报要求 第四十一页，共六十二页。 大量研发案例表明：未能做到多条溶出曲线一致，就冒然进行生物等效性试验导致失败的案例，可谓比比皆是！ 就目前的科技手段而言，这是口服固体制剂仿制药研发的必由之路！ 制剂人员的工作就是不断调整自制品的多条溶出曲线，使其尽可能与原研品一致。因为只有这种“微观上的一致性”才能证明“内在品质的一致性”！ 请不要怀疑：体外多条溶出曲线一致性的重要性!!! 第四十二页，共六十二页。 《仿制药药学研究主要信息汇总表》中写到： 需提供自研产品与已上市对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如： (1) 口服固体制剂溶出度：样品批号、对照药品批号和生产厂；溶出条件，取样点；说明自研产品与对照药品在不同溶出