药化课件-化学治疗药.pptVIP

磺胺药物飞速发展 从此，磺胺类药物的开发一发不可收拾 至1946年，一共合成了5500多种磺胺类化合物， 有20多种在临床上使用 如磺胺醋酰、磺胺嘧啶等 并在此期间建立了磺胺类药物的作用机制 1939年Domagk获得诺贝尔奖 磺胺: sulfanilamide 对氨基苯磺酰胺 磺胺嘧啶 Sulfadiazine SD N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺 临床用途 Sulfadiazine在脑脊液中的浓度高 预防和治疗流行性脑膜炎 静脉注射 用SD-Na盐 属于中效磺胺 磺胺醋酰: Sulfacetamide 磺胺乙酰化 磺胺嘧啶银 与硝酸银反应生产的盐 具有抗菌作用和收敛作用,可抑制绿脓杆菌感染 用于烧伤和烫伤创面的抗感染 磺胺甲噁唑Sulfamethoxazol  SMZ SMZ与甲氧苄啶(TMP)合用,复方新诺明 作用↑， 应用范围↑ 临床用于泌尿道、呼吸道感染、伤寒、布氏杆菌病等 磺胺类药物的作用机制 ①抑制二氢叶酸合成酶 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 ②Wood-Fields学说: 与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)产生竞争性拮抗，取代PABA的位置，生产无功能的化合物， 妨碍了细菌的DNA合成，影响细菌的生长繁殖。 PABA与叶酸 叶酸为微生物生长中必要物质 构成体内叶酸辅酶的基本原料 PABA是体内合成叶酸的原料 磺胺药和PABA的分子大小和电荷分布非常相似 四氢叶酸合成过程与磺胺药物作用机制 高选择性 磺胺药不会影响人体的正常叶酸代谢 人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取叶酸 微生物对磺胺药非常敏感 微生物依靠自身合成二氢叶酸 一旦二氢叶酸合成受阻，生长繁殖则受阻 代谢拮抗的定义 设计与生物体内基本代谢物的结构具有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的利用，或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长 Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，这也是磺胺药在药物化学理论研究方面的巨大贡献 抗代谢物的设计 采用生物电子等排原理 代谢拮抗的概念已广泛应用于抗菌、抗疟和抗癌药物的设计中 抗代谢抗肿瘤药: 5-FU 、MTX 构效关系 二. 抗菌增效剂:甲氧苄啶　Trimethoprim TMP 5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺 作用机制 可逆性的抑制二氢叶酸还原酶 使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻 影响辅酶F的形成 从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制 增效的机制 与磺胺药物联用，使细菌代谢受到双重阻断 从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍 使对细菌的耐药性减少 二氢叶酸还原酶 二氢叶酸合成酶 体内代谢 口服可完全吸收 分布于全身组织和体液 在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度 本品10~20%的药量在肝中代谢，大部分以原药由尿中排泄 可通过胎盘，并分泌于乳汁 选择性 甲氧苄啶对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异 对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱10000至60000倍 它对人和动物的影响很小 临床应用 与磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效 治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症 对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林 与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治 复方新诺明 磺胺甲噁唑（SMZ）与甲氧苄啶(TMP)合用的复方制剂 §4. 抗真菌药物 Antifungal Drugs 真菌感染 浅表真菌感染 深部真菌感染 浅表真菌感染 常见病 由于居住环境较差，气候潮湿 卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发生 主要发生在皮肤、粘膜、皮下组织 深部脏器的真菌感染 发生在人体的粘膜、内脏、泌尿系统、脑和骨骼 深部脏器的真菌感染发病率愈来愈高，也愈来愈严重 大量抗生素的大量使用或滥用 菌群失调 免疫抑制剂的大量应用 皮质激素 器官移植 白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力 抗真菌药物的研究与开发受到重视 分类－化学结构 抗真菌抗生素类 多烯类 非多烯类 唑类抗真菌药物 其他类抗真菌药物 抗真菌抗生素类 多烯类 制霉菌素 两性霉素 主要用于深部真菌感染 非多烯类 灰黄霉素 主要用于浅表真菌感染 两性霉素B 七个共轭双键 内酯 羧基 氨基 临床作用 两性霉素B主要用于深部真菌感染 单独使用或与5-氟胞嘧啶合用，治疗由新型隐球菌引起的艾滋病患者的脑膜炎 制霉菌素 六个双键 内酯 羧基 氨基 临床作用 被推荐用于治疗由白色念珠菌引起的艾滋病患者的鹅口疮和食管炎 喹诺酮类药物的构效关系 6位引入F，活性↑ 7位引入取代基，活性↑，尤以哌嗪基为佳 8位引入取代基Cl、F、OCH3，活性↑; F取代增加光毒性; 与1位N形成环状化合物,如吗啉环；产生