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2020版《中国药典》：常用特定病毒清除工艺与验证 嘉峪检测网????????2020-12-14 20:07 7月2日，国家药品监督管理局、国家卫生健康委发布公告，正式颁布2020年版《中国药典》，新版药典将于今年12月30日起正式实施。新版《中国药典》中对生物制品病毒安全性控制进行了指导，本文对其要点进行了整理，供大家参考。 ? 常用特定病毒清除工艺 （1）病毒清除工艺的清除能力可能具有病毒种属特异性。因此，需要在风险评估的基础上，结合可能污染病毒及产品的特性进行综合考量，选择合适的特定病毒清除工艺。 （2）常用的特定病毒清除工艺包括巴氏消毒法、干热法、有机溶剂/去污剂（ S/D ）处理法、膜过滤法、低 pH 孵育法、色谱法等。 ? 验证方案的设计 （1）病毒清除验证研究是在缩小规模的体系中进行，其每个因素应尽可能反映实际生产过程中的情况，并阐明其合理性。例如色谱工艺步骤的柱床高度、线性流速、流速/柱床体积比、缓冲液、填料类型、pH、温度、蛋白质浓度、盐浓度及目标产品都应代表规模生产水平，洗脱曲线应具有类似性。此外，由于色谱柱对病毒的清除能力可能会随着色谱柱重复使用而发生变化，因此，应评估多次使用后病毒清除的稳定性。对于其他工艺步骤，应使用类似的理念。验证工艺和实际生产情况的差异是难以避免的，应分析这种差异对验证结果的影响。 （2）如生产工艺中包含两步或两步以上病毒清除工艺步骤，应分别进行病毒清除效果验证，以确定单个生产工艺步骤的清除作用和多个生产工艺步骤的综合清除作用。 （3）应明确病毒清除的机制，并依据病毒特性选择适宜机制的病毒清除工艺。用于病毒清除验证的指示病毒的初始滴度应尽可能高，使指示病毒以较小的体积加入待测产品中，以避免加入病毒引起稀释效应或者改变产品的性质。在灭活工艺中，通过病毒灭活动力学（包括病毒灭活速率和灭活曲线）研究结果的评估，可获得确切的病毒灭活效应。 （4）验证样品的各成分含量和理化特性应与规模生产的产品尽可能一致，在此基础上评估影响病毒清除效果的工艺参数变化范围，以及清除工艺的稳定性。确定对清除效果影响最大的条件/最差条件进行验证。 ? 验证影响因素的考虑 （1）验证用指示病毒的制备 制备验证所用病毒应避免病毒聚集，高滴度病毒易出现聚集，可能影响工艺对病毒的去除和（或）灭活效果，从而使验证结果与实际生产情况不符，导致对实际病毒清除工艺效果的误判。 （2）取样过程 验证过程中每步取出的样品应尽快并尽可能直接进行病毒测定。如果样品必须做进一步处理（如超离心、透析或保存、除去抑制剂或毒性物质等），或不同时间取出的样品要放置一定时间等待同一时间点进行测定，这种情况下应进行平行对照分析，以确定样品在进行病毒滴度检测前经历的上述处理过程不会使病毒失去感染性，从而影响病毒滴度的检测结果。 （3）干扰因素 应评估缓冲液和产品自身对指示病毒的毒性作用或对病毒滴度检测方法的干扰作用，必要时采取适当措施，减少对病毒清除工艺效果的评估产生影响。 ?