阿莫西林和质子泵抑制剂二联治疗幽门螺杆菌感染的研究进展.docxVIP

阿莫西林和质子泵抑制剂二联治疗幽门螺杆菌感染的研究进展 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是一种常见的革兰氏阴性杆菌，全球人群总感染率在50%以上。不同地区之间H.pylori感染率存在较大差异，我国感染率为40%~60%，属于高感染率国家。H.pylori感染与许多上消化道疾病如萎缩性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue)淋巴瘤等密切相关，甚至还与一些非消化系统疾病，如不明原因的缺铁性贫血、免疫性血小板减少症等也有关，根除H.pylori可预防这些疾病，阻止其进展。几乎所有H.pylori感染者都存在慢性活动性胃炎，国内外共识都推荐即使是无症状者，如无抗衡因素也需要行根除治疗。 20世纪80年代末，Unge等提出阿莫西林和质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)二联治疗可根除H.pylori感染，但20世纪90年代中后期研究发现标准剂量二联治疗无法达到良好的根除率，该方案逐渐被放弃。目前根除H.pylori感染的一线治疗方案为含铋剂四联治疗(2种抗菌药物+PPI+铋剂)，但四联治疗存在用药品种多、不良反应率高、治疗成本高等局限性，因此，二联治疗又重新引起关注。本文对大剂量阿莫西林和PPI二联治疗根除H.pylori的临床研究和机制作一综述，并介绍含新型抑酸剂的二联治疗方案的应用现状。 一、大剂量二联治疗的发展历程 1989年，Unge等首次采用阿莫西林(750 mg/次，2次/d)和奥美拉唑(40 mg/次，1次/d)2种药物治疗H.pylori感染，根除率(62%)明显高于阿莫西林单独治疗组(14%)和奥美拉唑单独治疗组(0)。1995年，德国的一项多中心临床试验显示，阿莫西林(750 mg/次、3次/d)联合奥美拉唑(40 mg/次，3次/d)治疗14 d的H.pylori根除率为91%，但这一方案可能因用药剂量和频次较高而未被同行所采用。20世纪90年代中后期，学者们进一步对标准剂量二联治疗H.pylori感染进行了系列临床试验，其根除率仅为50%~70%，明显低于三联治疗和四联治疗，因此，二联治疗没有成为H.pylori感染的标准治疗方案。随后，含克拉霉素的三联治疗以其显著的根除率在临床上得到广泛应用。但是，由于H.pylori对抗生素耐药性逐渐增加，尤其是对甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星等，三联治疗的根除率逐渐降至80%以下。目前，含铋剂四联治疗以其高达90%以上的根除率被国内外指南推荐为H.pylori感染的一线根除方案。然而，含铋剂四联治疗用药种类多，不良反应也随之增加，患者依从性差，成本较高，且抗生素耐药率也不断增加，一线方案失败后，补救方案可选的抗生素很少，亟需开发新的方案供临床使用。近几年，学者们进一步探索了阿莫西林和PPI协同治疗H.pylori的机制和条件，发现通过调整给药剂量和给药频率，大剂量阿莫西林联合PPI的二联治疗(以下简称大剂量二联治疗)有利于阿莫西林发挥杀菌作用，对H.pylori感染初治患者的根除疗效等同甚至优于标准四联治疗，且依从性更好，治疗成本更低。 二、大剂量二联治疗的根除率和安全性 2014年，土耳其的一项研究显示，阿莫西林(1 g/次，2次/d)联合奥美拉唑(20 mg/次，4次/d)治疗14 d，H.pylori根除率可达81.1%，明显高于传统三联治疗(63.8%)，且成本更低。2015年，我国台湾一项前瞻性、多中心、随机对照试验显示，阿莫西林(每次750 mg/次，4次/d)联合雷贝拉唑(20 mg/次，4次/d)治疗14 d，遵循研究方案(per-protocol，PP)分析结果显示H.pylori根除率高达96.6%，意向性治疗(intention-to-treat，ITT)分析结果也高达95.3%，优于标准三联方案，且与细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)2C19基因型无关。2017年，土耳其的另一项研究显示，阿莫西林(750 mg/次，3次/d)联合雷贝拉唑(20 mg/次，3次/d)二联治疗H.pylori根除率可达85%，与含铋剂四联治疗相似(PP分析84.9%比88.8%, ITT分析84.7%比87.8%;均P0.05)，且二联治疗的不良反应较少。 随后，我国大陆学者也将目光投向大剂量二联治疗。2019年，兰春慧团队发现，阿莫西林(750 mg/次，4次/d)联合艾司奥美拉唑(20 mg/次，4次/d)二联治疗和含铋剂四联治疗H.pylori根除率均在90%左右，2组根除率、依从性差异无统计学意义，但二联治疗组不良反应发生率明显降低。陆红团队使用阿莫西林(1 g/次，3次/d)联合艾司奥美拉唑(40 m