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慢性粒细胞白血病研究进展 在2021年第63届美国血液学会（ASH）年会上，慢性粒细胞白血病（CML）相关内容在大会口头发言和壁报展示中多为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）临床试验的研究进展。在讲题为CML：success breeds more success的继续教育课程中，主要介绍了CML患者的治疗优化与实现无治疗缓解（TFR）的内容，为CML患者的临床管理提供更多的证据支持。 1　TKI疗效和安全性研究 1.1　二代TKI 有研究分析了接受低剂量（50 mg）、标准剂量（100 mg）达沙替尼治疗的新诊断CML患者的剂量优化。结果显示，两组患者治疗12个月后主要分子学反应（MMR）率无明显差异。低剂量组1年内的分子学反应4（MR4）、分子学反应4.5（MR4.5）累积发生率和完全分子学反应（CMR）率比标准剂量组高。低剂量与标准剂量达沙替尼一样有效，且耐受性、疗效均较好。 BYOND试验评估了博舒替尼对既往治疗过的费城染色体阳性CML患者的疗效和安全性。BYOND最终结果显示，大多数患者在接受博舒替尼治疗后获得了相对于基线更深的分子学反应，并且无患者在治疗中疾病进展，48个月时无进展生存率为5.1%，总生存（OS）率为88.3%，长期不良反应可控。 1.2　三代TKI 普纳替尼为口服三代TKI，已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗复发难治CML患者。在PACE试验中，耐药或不耐受TKI的CML患者对45 mg普纳替尼表现出深度、持久的分子学反应。而在OPTIC试验中，基于反应的减少普纳替尼剂量策略使得剂量减少速度更快，与剂量减少相关的不良反应更少，治疗的中位时间更长。TKI耐药的患者无论基线T315I突变状态如何均可获得临床获益。与PACE试验相比，进一步证明了OPTIC试验中基于反应的给药方案的益处。 HQP1351（olverembatinib，奥雷巴替尼）作为我国首款三代TKI原研药，2021年11月在国内获批上市。针对该药，北京大学人民医院江倩教授团队在国内开展了一项多中心、Ⅰ期临床试验（HQP1351-CC201-CC202），评估了奥雷巴替尼在慢性期（CP）、加速期（AP）CML中的安全性和有效性。长期随访结果显示，奥雷巴替尼在TKI耐药的CML以及BCR-ABL1 T315I突变患者中，作为单药治疗时有效且耐受性良好。作为我国首个三代BCR-ABL靶向耐药CML治疗药物，奥雷巴替尼的获批填补了我国三代TKI的空白，打破了我国TKI耐药（携T315I突变）CML患者的治疗瓶颈，解决了无药可医的困境。 1.3　四代TKI PF-114是四代口服TKI，对野生型和突变型BCR：ABL1亚型（包括BCR-ABL1 T315I）具有活性。Ⅰ期研究为3+3剂量递增研究，确定了PF-114最大耐受剂量和剂量限制性不良反应（DLT），证实了PF-114对2次以上TKI失败的受试者和BCR-ABL1 T315I受试者是安全有效的。300 mg PF-114剂量将在Ⅲ期试验中进行研究。 1.4　STAMP抑制剂 asciminib是第1个BCR-ABL1抑制剂，它通过特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）来有效抑制BCR-ABL1癌蛋白的激酶活性。ASCEMBL试验初步证明，对于二线TKI治疗后耐药、不耐受的CML患者，asciminib显示出持续的优越疗效和有限的不良反应，并优于博舒替尼。在俄罗斯MAP治疗计划中，asciminib在一组重度治疗的CML患者中同样显示出潜在的疗效和有限的毒性特征，可作为对TKI耐药、不耐受CML患者的治疗选择。ASC4FIRST临床试验将asciminib 80 mg与研究者选择的TKI（伊马替尼、博舒替尼、达沙替尼或尼洛替尼）进行比较，目前仍在招募中。 2　TKI停药研究 2.1　EURO-SKI试验 第63届年会公布了EURO-SKI试验3年随访的最终分析结果。结果显示，在停药6个月时，61%患者在前6个月内保持无复发，在停药36个月时46%患者仍维持MMR状态，36个月时无分子学复发生存率（MRecFS）为48%，无分子学治疗生存率（MRecTFS）为46%，表明约有一半的患者可达到TFR。此外，TKI治疗时间和深度分子学缓解（DMR）维持时间仍是预测6个月时丢失MMR的重要指标。在logistic回归分析中，停药前TKI治疗持续时间是唯一的相关变量。对于CML患者的停药选择，目前仍以实时荧光定量聚合酶链反应（qPCR）检测为基础。因此，鼓励CML患者定期进行qPCR检测，定期评估疗效，对疾病进行及时的干预，改善治疗结局。 2.2　TFR-PRO试验 TFR-PRO试验监测长期治疗且DMR稳定的CML患者，并对患者停药后疾病进展风险进行精确量化。停药后37.93%患者发生分子学