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2021年肝癌精准诊疗新进展（全文） 摘要 肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁我国人民生命健康。 在精准医学理念的引领下，肝癌的临床诊治及创新研究在近几年中取 得重要突破。新型生物标记物的发现和液体活检技术的推广极大的推 动了肝癌的早诊早治。肝脏外科技术和肝癌系统治疗的进展让更多的 病人得到了救治机会，延长病人生存期。此外，肝癌创新研究领域亮 点颇多，对肝癌生物学特征的深入认识正不断转化为肝癌诊断、治疗 领域的精准临床实践。 肝细胞癌（以下简称肝癌）是常见的恶性肿瘤之一，全世界新发肝癌 病例约半数以上来自我国［1 ］。肝癌具有异质性强、易转移复发、预 后差等特点，而我国肝癌疾病负担重，在疾病背景和临床诊治中更具 中国特色。未来数十年内肝癌仍将是严重威胁我国人民生命健康的重 大疾病，其早诊早治、抗转移复发、精准施治是改善病人总体生存的 关键［2 ］。近年来，肝癌的个体化诊疗和创新研究方面取得了诸多突 破:液体活检技术、精准外科手术、新型分子靶向药物、肿瘤免疫治 疗等综合诊治手段不断涌现，为肝癌精准治疗带来了新的曙光；而第 二代测序技术、多组学平行分析、单细胞测序技术的快速发展，也让 外科医生对肝癌的高度异质性和复杂的肿瘤微环境等生物学特征有了 更加深入的了解，这些进展正不断地转化应用于肝癌领域的临床实践, 丰富了诊疗策略。 本文就近年来肝癌精准诊疗的新进展做一系统阐述。 肝癌早期诊断进展 根据笔者中心数据,小肝癌(直径《5 cm )接受根治性手术切除术 后5年生存率约为80%。因此，早期诊断是影响肝癌病人长期生存关 键因素。肝癌经典血清学诊断标记物甲胎蛋白(AFP )已在临床应用 多年，但其灵敏度和特异度均不尽如人意，对AFP阴性肝癌诊断价值 有限［3］ o新型标记物如甲胎蛋白异质体3 ( AFP-L3 )、异常凝血 酶原(DCP/PIVKA?U )、高尔基体蛋白73 ( GP73 )、骨桥蛋白等 也可作为AFP诊断肝癌的有效补充［4-6 ］ o近年来，循环微小核糖 核酸(miRNA )、循环肿瘤DNA ( ctDNA )、循环肿瘤细胞(CTC ) 等液体活检新技术的涌现使得肝癌的早期诊断水平再上一个台阶，临 床应用潜力巨大［7］ o 肿瘤病人外周血含有源自肿瘤及其微环境的miRNA，在肿 瘤早期即显著改变。笔者团队建立了 7种肝癌相关miRNA集合的肝 癌诊断模型，可以准确诊断早期肝癌(灵敏度82.5%，特异度83.5% ) ［8］。基于此研发的肝癌早期诊断试剂盒，已完成多中心临床验证， 获得原国家食品药品和药品监督管理局注册许可。 ctDNA携带有肿瘤来源的特异性基因组变异特征，可用于 肝癌早诊的研究和临床应用［9 ］。而利用靶向深度测序进行ctDNA 检测，可克服肿瘤异质性，灵敏度高，发现潜在药物靶点［10 1。肿 瘤的表观遗传特征具有变异丰富、早期即改变、器官特异等特点。将 表观遗传特征和ctDNA检测相结合，可实现对极早期肿瘤的精确诊 断，还可用于术后微小残留病灶(MRD )监测和预后评估等，极具应 用潜力。中山大学徐瑞华团队发现肝癌肿瘤的DNA甲基化谱和对应 的血浆ctDNA高度匹配，基于此构建的肝癌早诊预测模型具有较高 的诊断敏感度和特异度［11 ］。笔者团队与海军军医大学东方肝胆外 科医院王红阳院士团队合作，将外周血5-羟甲基胞唯呢(5hmC)检 测技术引入肝癌早期诊断领域，这一技术在高危人群中早期检测肝癌 表现优异［12 ］。我国“泰州队列”近期公布的大规模外周血ctDNA甲 基化研究数据显示，这一技术是对包括肝癌在内的泛癌种进行无创早 筛早诊的有效手段［13 上述新技术必将极大提升肝癌早诊的现状。 CTC由肿瘤脱落入血，在疾病早期即可出现播散［14 ］。 CTC在人体中的含量极其稀有，且表型具有较强的异质性。近年来， 笔者团队在CTC检测技术硏发和优化方面也做了大量探索。联合阴性 富集和qRT-PCR的CTC检测技术可对高复杂背景干扰下的CTC进行 高特异和高灵敏度鉴定，能同时完成多基因检测，大样本临床研究结 果证实这一技术可用于肝癌的早期诊断和术后转移复发预测 ［15-16］。为克服传统CTC检测设备检测耗时长、下游分析难度大、 需人工判读圏像等局限性，团队进一步开发了基于CTC阴性富集的自 动分离染色系统ChimeraX-i120 ,同时将基于人工智能的CTC圏像 识别系统和完整的下游单细胞分子分析流程整合集成于本系统。该系 统可实现泛癌种CTC的有效检测和诊断，通过单细胞测序分析单个 CTC的基因组信息还能辅助临床恶性肿瘤的鉴别诊断[17-18] o 近期由浙江大学团队完成的一项硏究还发现可以利用微生 物特征进行肝癌的诊断，借助人工智能筛选，在肠道微生物中找到了 30个最佳的区分早期肝癌和健康人的