罗氟司特临床开发计划.docxVIP

For personal use only in study and research; not for commercial use 薃罗氟司特临床开发计划 膁 罗氟司特为瑞士奈科明制药公司（现已被日本武田收购）旗下产品，分别于 2010.7.6 和 2011.2.28被 EMA 和 FDA 获批上市。用法用量为 0.5mg，qd，适应症为治疗严重 COPD 伴 有慢性支气管炎和加重史的患者，以减低 COPD 加重的风险。 肇一、背景资料 1、PK 特点 羂存在种族代谢差异，与高加索人种相比，非洲裔美国人、西班牙人及日本人服用罗氟司 0.5mg 后罗氟司特体内 AUC 分别高出 25%、47%和 15%，Cmax 分别高出 15%、 31%和 17%。 2、研发背景 1）FDA 的上市历程 膆 罗氟司特首次在 FDA 申报被以疗效不确切为由而否定了上市申请。武田的合作伙三菱 公司修改缩小了适应症， 将适应症“严重 COPD 伴慢性支气管炎和加重史患者的维持治疗”修改为“治疗在严重 COPD 伴慢性支气管炎和加重史患者中减低 COPD 加重的风险”，再次递交审评后，罗氟司特在 FDA 上市注册成功。 莂 表 1 罗氟司特 FDA 注册主要临床试验疗效结果 羆 Pre-FEV1 （ mL ） 螁加重次数 蒈研究编 莃罗氟司 芄 P 值 蚀罗氟司 膈 P 值 号 特 袈安慰 特 聿差值 蒆安慰剂 薃 RR 剂 芁 0.5mg 荿 0.5mg 聿 M2-101 薇 64 袆 17 蒃 47 蝿 0.0776 莅 肄 袂 薀 蒆 M2-107 膃 77 芁 -1 芀 78 蒇＜ 蒅 螁 肁 芅 0.001 蚃 M2-111 膀 30 螁-12 莆 42 羆＜ 袃 0.6 芇 0.7 莈 0.87 肄 0.129 0.001 芃 M2-112 羈 49 -8 58 ＜ 0.001 0.6 0.5 0.85 0.085 M2-124 46 8 39 ＜ 0.001 1.1 1.3 0.85 0.028 M2-125 33 -25 58 ＜ 0.001 1.2 1.5 0.82 0.004 M2-127 39 -10 49 ＜ 0.001 0.3 0.5 0.63 0.032 M2-128 65 -16 80 ＜ 0.001 0.3 0.3 0.77 0.196 关键性试验（ M2-124 及 M2-125）疗效结果见表 1，罗氟司特与安慰剂相比， FEV1 分 别减少 39ml 和 58ml ，加重次数分别减少 0.24 次 /年及 0.25 次/年。部分 FDA 审评专家认为， 对于基线 FEV1 在 1000 至 1500ml 的 COPD 患者来说， FEV1 的减少值是否具有临床意义有一定疑问，加重相当于每个 COPD 病人需要连续服用 5 年药物才能减少一次 COPD 加重，因此在首次审评过程中， FDA 专家以疗效不足为由，否定了罗氟司特的上市请求。 2）在日本的开发过程 2009 年  6 月，武田公司的日本合作伙伴三菱公司使用根据武田公司获得的  III 期临床 试验结果以及桥接的试验结果进行日本上市注册申请。  2009  年  11 月，三菱公司日本上市 申请被驳回，需要进一步提交临床试验数据。  2011 年  11 月，三菱公司将罗氟司特的日本 开发权利返还给武田公司。目前，罗氟司特在日本临床试验无明确进展。 分析罗氟司特在日本未获批准的可能原因如下：在日本开展的相关试验结果为改善肺 功能的效果（ FEV1）与欧美相当，而不良反应发生率却远高于欧美结果（详见表 2），提示 0.5mg， qd 在亚洲人剂量偏大，与 PK 暴露较高加索人高很可能相关。 表 2 经安慰剂校正后的 ADR 发生率比较（亚洲人 vs 欧美人） 人 种 研 究 0.5mg 组 0.25mg 组 安慰剂 校正前 校正后 校正前 校正后 校正前 校正后 日 本 JP706 57.80% 30.60% 37.10% 9.90% 27.20% 0% JP708 55.00% 27.80% 38.90% 11.70% 27.20% # 0% 欧 美 FK1101 17.00% 14.00% 5.00% 2.00% 3.00% 0% M2-107 16.60% 12.30% 8.00% 3.70% 4.30% 0% 中 国 ACROSS 20.60% 14.80% 5.80% 0% #注：由于 JP708 样本量较 JP706 小的多，相比之下， 此处以 JP706 安慰剂组的 ADR 发生率（ 27.20% ）替代。  JP706 的安慰剂组  ADR 发生率更有说服力， 3）武田在中国的开发过程 武田公司已在中国开展了 2