化学治疗药PPT课件2.pptx

化 学 治 疗 药化学治疗药的概念1909年由德国细菌学家Ehrlich发现砷凡钠明可治疗原虫感染后提出1932年发现了磺胺药的先驱百浪多息，当时化学治疗药物的概念被定为治疗微生物感染性疾病的化学物质化学治疗药指用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由它们所引起的疾病包括：微生物感染、抗肿瘤化学治疗药物等等本章介绍药物喹诺酮类抗菌药抗结核病药磺胺类药物抗真菌药抗病毒药抗寄生虫病药(自学)§1. 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents简介：从1962年－1978年合成了十多万个化合物其中十几种成为常用的喹诺酮类药物有些的抗菌作用完全可与优良的半合成的头孢菌素媲美基本结构3位羧基4位酮基1,6,7,8可引入不同的取代基发现与开发喹诺酮类药物的问世是划时代的喹诺酮药物的开发始于抗疟药氯喹的发现对氯喹进行结构改造得到7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸，发现其有抗菌活性1962年找到了第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸，后发现吡咯酸具有较强的抗G-菌活性，但抗菌谱窄，口服吸收差，半衰期短和蛋白结合率高。继续进行结构改造，得到了吡哌酸1974年由大日本制药公司开发上市结构中引入了碱性基团哌嗪基，使整个分子的碱性和水溶性增加，抗菌活性增加哌嗪基能与DNA促旋酶B亚基相互作用，增加药物和促旋酶的亲和力20世纪70年代末，借鉴氟甲喹(有抗G-菌活性) 6位的氟原子，再引入哌嗪基，得到了诺氟沙星具有良好的组织渗透性，抗菌谱广并由此总结了喹诺酮类药物的构效关系对诺氟沙星进行结构改造，获得了活性更强，抗菌谱更广的环丙沙星进一步的结构改造1、保持对G-菌的高度活性 2、改善对G+菌的活性 3、增加对厌氧菌的活性 按化学结构分类萘啶羧酸类:萘啶酸 吡啶并嘧啶羧酸类:吡哌酸 喹啉羧酸类:环丙沙星萘啶酸 Nalidixic Acid萘啶羧酸类，抗G-菌吡哌酸 Pipemidic Acid吡啶并嘧啶羧酸类7-哌嗪基，1-乙基主要用于敏感性G-杆菌及葡球菌所致的尿道、肠道和耳道的感染。盐酸环丙沙星 Ciprofloxacin Hydrochloride喹啉羧酸类1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 盐酸盐 一水合物理化性质1. 性状: Ciprofloxacin Hydrochloride为白色或微黄色结晶性粉末，味苦。溶于水，甲醇中微溶，氯仿中几乎不溶。游离碱微黄色或黄色结晶性粉末，几乎不溶于水或乙醇，溶于冰乙酸或稀酸酸碱两性药用盐酸盐2、稳定性室温稳定, 光或加热分解 3-位 脱羧 7位含氮杂环 分解、哌嗪环开环体内代谢Ciprofloxacin 口服生物利用度38%~60%， 血药浓度较低。半衰期3.3~5.8小时，分布广泛。采用静脉注射代谢物: 3-COOH与葡萄糖醛酸的结合物哌嗪环容易被代谢: 3位碳原子→ 羟化 →氧化成酮N-氧化开环临床用途抗菌谱与Norfloxacin类似，但临床应用广泛。对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等的活性优于其它同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。对耐β-内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也有效。诺氟沙星Norfloxacin氟哌酸抑制G+菌和G-菌，绿脓杆菌等G-菌的作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素强临床上用于敏感菌所致的尿道、肠道等感染性疾病氧氟沙星 Ofloxacin外消旋体用于G-菌感染、免疫损伤病人的预防感染左氧氟沙星Levofloxacin氧氟沙星的左旋体: S-(-)活性更强、水溶性更好、毒副作用更小依诺沙星 Enoxacin萘啶羧酸类抗G+菌和G-菌，体内抗菌活性强于诺氟沙星喹诺酮类作用机制抑制细菌 DNA 促旋酶(旋转酶)和拓扑异构酶Ⅳ使细菌处于一种超螺旋状态，防止细菌的复制。DNA 促旋酶决定细菌的复制转录和修复DNA 促旋酶的作用是使DNA保持高度卷紧状态拓扑异构酶Ⅳ在细胞壁的分裂中，对细菌染色体的分裂起关键的作用药效基团与DNA结合部位与酶结合部位与酶结合部位自动组装区不良反应（毒性）与金属离子络合，3位-COOH 、4位-C=O 可与金属离子螯合，活性↓，体内金属流失，引起缺铁、贫血、缺锌。光毒性与药物的相互作用少数药物有中枢毒性、胃肠道反应和心脏毒性喹诺酮类构效关系NH2或CH3取代G-活性增加取代基增加对G＋活性2-位取代活性消失或减弱引入Cl、F、OCH3取代可降低最小抑菌浓度， OCH3取代抗厌氧活性增加、F取代光毒性增加，也可与N1形成环状取代基，如吗啉环喹诺酮类药物的构效关系1位可为脂肪烃、脂环烃或芳烃基, 以乙基、环丙基活性最好2位引入取代基活性减弱或消失3位羧基，4位羰基是活性必需基因5位引入氨基或甲