化学原料药质量研究质量标准常见问题讨论.pptVIP

溶解度试验的目的 新药：考察物质的溶解性能 为药物制剂的剂型选择 为提取、精制工艺的溶剂选择 为检验时供试品溶液的制备溶剂选择 提供参考信息 仿制药：考核仿制药品质一致性提供佐证 （晶型、微粉粒径、成盐程度、纯度） 溶解度试验常见的问题 问题一：溶剂选择种类不当或不足 毒性（三氯甲烷）；后续试验缺参考 问题二：提供数据不足，定位理由不充分 两端（极易溶解、不溶）才可一点确定 不给折算值 问题三：试验样品质量 精品-与文献核对 3批-确定自己质量标准 溶解度的表述 按溶解度大小依次排列 极易溶解 不溶或几乎不溶 在同一溶解档中按溶剂极性大小排列 水、甲醇、乙醇；乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等； 热水或热乙醇放在同一档之首（不用其他热溶剂） 纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修订 纯化水、注射用水的修订 增订： 杂质谱的定义 Impurity Profile （杂质谱）: A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. 对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。 Click to edit title style 新方法 分析方法的有效性（氨苄西林钠/舒巴坦钠） 杂质谱的比较－多种互补 不同色谱系统（流动相、色谱柱、波长） 不同检测器（uv、DAD） 不同原理的方法 -分离或检测 杂质谱的比较 平行列表、逐峰比较 新杂质个数 单一新杂质量（0.1%） 新杂质总量所占比例（2.0%?） 杂质谱的比较 毒性快速评价平台 斑马鱼毒性快速评价平台，对杂质的胚胎毒性、神经毒性，心脏毒性等进行评价。 优点： 杂质用量少 无需知道杂质结构 实验周期短 （3－4天一个周期） 色谱峰的归属 建议表达方式：平行列表、图谱叠加 要搞清的重点问题： 杂质产生的途径、属性？ 杂质产生需要的条件？ 物料守恒 建议表达方式：列表 要搞清的重点问题： 是否有漏检的杂质？ 是否有需要用校正因子计算的杂质？ 可接受的限度？（仪器误差+响应因子） 个人观点！ 标准举例-注射用盐酸阿糖胞苷 多组分生化药的特点 对照品外标法 主成分自身对照法 面积归一化法 加校正因子的主成分自身对照法 检出杂质的数与量 干扰因素 操作的便捷性 Click to edit title style 2-乙基己酸 β-内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用2-乙基己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录－2010年版药典二部（附录Ⅶ L）； 如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。 2-乙基己酸 勘误： β-内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用2-乙基己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录－2010年版药典二部（附录Ⅶ L）； 如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。 勘误： 目前中国不仅接受了ICH对化学药品中残留溶剂控制的理念，而且结合中国国情，建立了具有中国特色的残留溶剂检查方法。 《中国药典》2005版中，对残留溶剂的分类及限度标准已经与ICH的要求完全一致，但仅在附录中作为原则性统一要求。 《中国药典》2010版中，原料药要求在各论项下根据其生产工艺制定残留溶剂检查方法 抗生素原料药几乎所有品种均在各论项下增订了详细的残留溶剂检查方法 从附录走向各论 如：头孢泊肟酯 残留溶剂 照残留溶剂测定法（附录Ⅷ P）测定。 甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、异丙醇、丁酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸丁酯、1,2-二氯乙烷、乙酸异丙酯、苯、四氯化碳、环己烷、二氧六环、甲基异丁基酮、吡啶、甲苯 色谱条件与系统适用性试验 略 内标溶液的制备 取正丙醇适量，用二甲基亚砜稀释制成每1ml中约含200μg的溶液，作为内标溶液。 检测方法选择： 直接进样？顶空进样？等温？程序升温？限度比较？对照品法？标准加入法？内标？外标？ 验证项目确定： 回收试验？最低定量限？最低检测限？线性？耐用性试验？ 检测方法选择： 直接进样？顶空进样？等温？限度比较？对照品法？标准加入法？内标？外标？ 验证项目确定： 回收试验？最低定量限？最低检测限？线性？耐用性试验？ 原始记录较常发现的问题 连带问题：按无水无溶剂计算 高聚物 凝胶色谱法（2010年版新增的19个标准