GABA 转运体与癫痫关系的研究进展.docVIP

精品论文 - - PAGE 1 - GABA 转运体与癫痫关系的研究进展1 毛小元，蔡际群 中国医科大学药学院药物毒理学教研室，辽宁沈阳（110001） E-mail: HYPERLINK mailto:jqcai@mail.cmu.ed.cn jqcai@mail.cmu.ed.cn 摘 要：γ-氨基丁酸（GABA）是哺乳动物中枢神经系统主要的抑制性神经递质，广泛分布 于整个神经系统中，目前临床上已经证明，许多中枢神经系统疾病如偏头痛，焦虑症，抑郁 症和癫痫等都与 GABA 介导的抑制性突触传递作用的降低有关。它在胞内的合成途径主要 是在谷氨酸脱羧酶的作用下将谷氨酸脱羧而获得，同时突触间隙中 GABA 的摄取以及胞内 部分的释放主要是通过突触前膜，胶质细胞膜或囊泡膜中的 GABA 转运体（主要是 GAT-1 和 GAT-3）来进行调节的。GABA 转运体是一种 Na+依赖的神经递质转运体和存在于膜上的 重要的糖蛋白，有研究表明，它是突触间隙中使 GABA 浓度降低的唯一途径。本文就 GABA 转运体的结构，分类及与癫痫关系的必威体育精装版进展作一综述。 关键词：GABA 转运体；癫痫 γ—氨基丁酸（Gamma-aminobutyric Acid，简称 GABA）是哺乳动物中枢神经系统主要 的抑制性神经递质，[1,2,3,4]广泛分布于整个神经系统中，[5]研究表明，GABA 在中枢神经系 统的 60%-70%的突触中均有分布。[6]它能介导抑制性突触传递作用，从而防止脑内神经元过 度兴奋。其合成的场所主要在神经轴突末端，合成过程为：首先在转氨作用下，α-酮戊二酸 转化为谷氨酸，然后在谷氨酸脱羧酶（Glutamic Acid Decarboxylase，简称 GAD）的作用下 将谷氨酸脱羧形成 GABA。临床上已证明，许多中枢神经系统疾病都与 GABA 介导的抑制 性突触传递作用的降低有关，增强中枢神经系统中 GABA 介导的抑制性突触传递的药物不 仅可以治疗焦虑和失眠，还可以有效地治疗癫痫。[7] GABA 是在 GABA 转氨酶（GABA Transaminase，简称 GABA—T）作用下与 α—酮戊二酸（α—ketoglutarate，简称 α-KG）反 应生成琥珀酸 γ—半醛（Succinic Semialdehyde， 简称 SSA），进而被琥珀酸半醛脱氢酶 （Succinic Semialdehyde Dehydrogenase,简称 SSADH）氧化为琥珀酸（Succinic Acid，简称 SA）然后进入三羧酸循环，同时突触间隙中的 GABA 可通过突触前膜，神经胶质细胞膜或 囊泡膜上的 GABA 转运体（GAT）的摄取，使其在突触间隙中的浓度降低，从而减少或终 止 GABA 能的抑制性突触传递[8];此外，突触间隙中的 GABA 可与突触后膜相应的受体结合， 从而发挥突触后膜受体的作用。如图 1 所示 GAT 胞吐 γ - 氨基 丁酸（突 触间隙） 作用于突触后膜 GABA 受体 图 1 γ-氨基丁酸的代谢过程[38] 附：GAT：GABA 转运体；GAD：谷氨酸脱羧酶；PLP：（辅酶）磷酸吡多醛；GABA-T:GABA 转氨 酶；SSADH：琥珀酸半醛脱氢酶；NADP+：（辅酶）烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 1本课题得到教育部高校博士学科专项基金的资助。（No 20060159003） 1. GABA 转运体的结构与分类 GABA 转运体是存在于囊泡膜，突触前膜或胶质细胞膜中 Na+依赖的神经递质转运体家 族成员之一，是一种调节 GABA 神经元活动的重要糖蛋白。它可摄取突触间隙中的 GABA， 将其转运至神经元，神经胶质细胞或囊泡中，同时也参与 GABA 的部分释放。 GABA转运体（GAT）包括浆膜GAT和囊泡GAT（VGAT），Guastella等[9]的分子克隆技 术表明，大鼠浆膜GAT包括四种转运体亚型[10], 即GAT-1，GAT-2，GAT-3和GAT-4（或称 BGT-1）（对应于小鼠中的mGAT1，mGAT3，mGAT4和mGAT2）如表1所示。 表1 GABA转运体亚型在不同物种中的命名 附：NC表未克隆出来的GABA转运体 物种 各转运体亚型的命名 人 GAT-1 NC GAT-3 BGT-1 大鼠 GAT-1 GAT-2 GAT-3 BGT-1 小鼠 GAT1 GAT3 GAT4 GAT2 分别对应于人类的以下四种基因：SLC6A1, SLC6A13, SLC6A11, 和SLC6A12。[11,12]同时 分别对应于鼠类的以下四种基因：Slc6a1，Slc6a13，Slc6a11，Slc6a12[13]。它们都具有12个 跨膜片段的共同分子结构，均由60