芳酰胺化反应-060123.docVIP

经典合成反应标准操作— 芳酰胺化反应 药明康德新药开发有限公司 PAGE Page PAGE 1 of NUMPAGES 18 药明康德内部必威体育官网网址资料 药明康德内部必威体育官网网址资料 经典化学合成反应标准操作 芳酰胺化反应 编者：齐志奇 药明康德新药开发有限公司化学合成部 目 录 TOC \o 1-3 \u 1. 前言 2 2. 铜催化下的芳酰胺化 3 2.1 芳香卤参与反应 3 2.1.1 铜盐 4 2.1.2 配体 5 2.1.3 溶剂 7 2.1.4 碱 7 2.2 铜催化下的芳基硼酸与酰胺的偶联反应 9 2.3 三芳基铋参与的反应 10 3. 钯催化下的芳酰胺化 12 1. 前言 最早的芳酰胺化反应是Goldberg 1906年报道的铜催化下的芳基化反应。 Goldberg, I. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1906, 39, 1691. 早期的Goldberg反应局限于卤代芳烃和芳酰胺之间的偶联，尽管实际起作用的是一价铜络合物，在反应中人们通常使用过量的铜粉。 反应的温度通常高达210℃，反应的后续处理困难，反应产物复杂，反应的产率也不高。 尽管如此，由于在早期人们没有其它办法来实现亲电性sp2 碳与亲核试剂之间的直接偶联，Goldberg反应仍然被合成工作者大量使用。值得注意的是，在早期的实验中人们发现卤代芳烃上的吸电子基团，特别是卤素邻位的吸电子基团可以大大地活化Goldberg反应。 通过在芳基亲核化合物上添加给电子基团以增加其亲核性也可以促进Goldberg Goldberg, I. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1906, 39, 1691. Buchwald 等人 Ma, D.; Zhang, Y.; Yao, J.; Wa, S.; Tao, F. J. Am. Chem.Soc. 1998, Ma, D.; Zhang, Y.; Yao, J.; Wa, S.; Tao, F. J. Am. Chem.Soc. 1998, 120, 12459. 基于铜盐催化的芳基化有诸多的缺点，近几年由Pd催化的交叉偶联反应也引起了人们的极大关注。Pd催化较传统的Goldberg 反应具有条件温和、反应简单等优点。由于Buckwald和Hartwig组在这方面做了大量的工作，因而，人们有时也称这类反应为Buckwald-Hartwig芳酰胺化。 在Pd和Ni催化反应被发现之后，人们从二十世纪七十年代起逐渐放弃了对Goldberg 反应的研究。 然而，经过多年对Pd 和Ni催化偶联反应的研究，人们也逐渐认识到Pd 和Ni催化剂的一些缺点，这主要包括：毒性较大，价格较高，以及对不稳定而且剧毒的有机膦配体的依赖性等。 为了寻找廉价而且低毒的催化剂，在最近的几年里，人们又对Cu 催化的Goldberg反应产生了浓厚的兴趣。 另外，不光碳酰胺可以发生芳酰胺化，烷氧基酰胺，酰亚胺以及脲等进行芳酰胺化也都是可以发生芳酰胺化反应的。 2. 铜催化下的芳酰胺化 2.1 芳香卤参与反应 铜和铜盐催化的芳酰胺化反应（Goldberg coupling）是一种简捷而且廉价的有机合成方法，该反应自从上世纪初发现以来，在实验室和工业化中得到了广泛的应用。 目前使用这一方法的主要困难是反应条件通常比较苛刻。这包括：（1）反应温度一般是140℃，甚至更高；（2）部分的反应需要一个摩尔或更多的铜参与反应；（3）一般需要在高极性而且毒性较大的溶剂中进行。如何进一步优化反应条件，使之能够满足实验室和工业合成的要求，是研究Cu催化反应中的重点。 令人鼓舞的是，最近的研究表明，选择合适的铜盐、溶剂和配体能够使得交叉偶联反应在较温和的条件下进行。 九十多年后， Ukita 报道了几种芳香溴和碘代物和芳酰胺在以DMF为溶剂，120℃下，碳酸钾为碱可以顺利反应 Sugahara, M.; Ukita, T. Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 719. Buchwald首次报道用1，2-二胺类化合物做配体，K3PO4, K2CO3 和 Cs2CO3 做碱， 在极性溶剂里， 芳香卤化物与酰胺反应可以在100℃的条件下进行，并能得很好的收率 Klapars, A.; Antilla, J. C.; Huang, X.; Buchwald, S. L. J. Am.Chem. Soc. 2001, 123, 7727.。 该反应体系广泛用于溴代芳烃或碘代芳烃与芳酰胺，包