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化学药物复方制剂的杂质研究思路 CDE 问题产生的背景： 目前复方制剂在药品注册申请中已占有相当比例。复方制剂含有两种或两 种以上药物，涉及的杂质来源及种类等复杂多样，致使其杂质研究较单方制剂要 复杂得多，该部分的审评也是该类药物审评的重点和难点，同时也是经常需以补 充资料的形式完善药物质量研究的问题之一。对于复方制剂的杂质研究，已公布 的杂质研究技术指导原则中未予具体涉及。为了对复方制剂杂质研究做出恰当的 评价，提高相关品种的审评质量，引导研发水平的进一步提高，药审中心在调研 分析国内外相关研究工作现状、复方制剂杂质研究特点等的基础上，初步对化学 药物复方制剂杂质研究的基本思路进行了梳理，并作为共性问题上网与药品研发 及申报单位进行交流，以进一步收集信息，完善对复方制剂杂质研究方面的认识。 拟讨论的重点问题： 1、已发布的杂质研究技术指导原则在药品实际研发工作中的应用情况。 2、附件中关于复方制剂杂质研究的基本思路的科学性及可行性。 3、对复方制剂杂质研究基本思路的进一步修订完善建议。 4、复方制剂杂质研究相对于原料药及单方制剂，重点是进行杂质来源归属 研究，并在此基础上制定检查方法及相关限度。目前实际工作中在杂质来源归属 研究方面存在的主要困难和解决措施。 附件：化学药物复方制剂杂质研究的思路（讨论稿） 一、前言目前复方制剂在药品注册申请中已占有相当比例。复方制剂含有 两种或两种以上药物，涉及的杂质来源及种类等复杂多样，致使其杂质研究亦较 单方制剂要复杂得多，该部分的审评也是该类药物审评的重点和难点，同时也是 经常需以补充资料的形式完善药物质量研究的问题之一。 为了对复方制剂杂质研究做出恰当的评价，提高相关品种的审评质量，引 导研发水平的进一步提高，药审中心在调研分析国内外相关研究工作现状、复方 制剂杂质研究特点等的基础上，提出以下化学药物复方制剂杂质研究的基本思路， 供进一步讨论。复方制剂的杂质研究是以原料药及单方制剂的杂质研究工作为基 础的，原料药和单方制剂杂质研究工作的相关要求也适用于复方制剂。 SFDA 已公布了《化学药物杂质研究技术指导原则》，该指导原则中的一般 研究原则和要求同样也适用于复方制剂。因此，本文对杂质研究的一般要求和原 则不再做详细讨论，有关问题可参阅相关指导原则。 二、复方制剂杂质研究的特点复方制剂的杂质研究除应符合药物制剂杂质 研究的一般性要求之外，还有以下特点： 1、复方制剂由两种或两种以上药物组成，其杂质包括各原料药中带入的杂 质，各药物在制剂制备和储存条件下的降解产物，以及各药物之间以及药物与辅 料可能的相互作用产生的降解产物。因此，复方制剂的杂质数目多，且其来源具 有多样性。 2、由于复方制剂杂质数目多及来源多样性，使得杂质的分离检出、杂质的 定性及定量研究工作更加困难。 3、复方制剂杂质的检查方法应兼顾不同来源的杂质，同时应重点监控稳定 性较差药物的降解产物及有毒或有害杂质，因此检查方法的建立及限度的确定工 作均较单方制剂要复杂得多。 三、复方制剂杂质研究的基本思路复方制剂杂质研究的目的与单方制剂一 样，是为了有效地控制制剂中杂质的含量，特别是控制有毒有害杂质的量不超过 可接受的限度，并为制剂处方工艺选择、贮藏条件的确定提供有用信息。复方制 剂进行杂质研究，首先应当采用适当的方法，分析确定各杂质的来源，对杂质进 行定性研究和归属。因为杂质限度的确定必须以明确的归属为基础。对于有毒或 有害杂质，明确归属的重要性是不言而喻的。即便对于一般的微量未知杂质，由 于来源于不同主药其可接受的限量可能不同，一般也应当确定其来源，除非杂质 的量小于制剂中含量最小药物可接受的未知杂质限量。复方制剂杂质研究采用的 检测方法应能够有效分离各杂质，方法的灵敏度除应符合一般要求外，还要关注 对制剂中含量较小的药物产生的杂质的检出能力。 （一）复方制剂杂质来源归属研究如上所述，复方制剂杂质的来源归属是 杂质研究首先要解决的问题，也是不同于单方制剂杂质研究的主要方面。复方制 剂杂质来源归属研究一般可从以下几个方面进行： 1、通过对原料药理化性质、化学结构特点、稳定性特点的分析，预测制剂 中可能存在的杂质。由原料药制备过程引入的杂质（如残留的反应原料、中间体、 副反应产物等）是制剂中杂质的来