一期在研项目及作用机制介绍.pptx

一期在研项目及作用机制介绍一期在研项目AtezolizumabJS-001+放疗Lenvatinib索凡替尼GW003hPV-19单抗伊立替康脂质体Ib西达本胺+CHOPHMPL-523希明哌瑞希明替康SHR3680赛伐珠单抗 +FOLFIRI近期拟开展项目XCCS605B+吉西他滨康布斯汀AL3810—GC, HCC, NPCJS-001+GP—TNBC麦他替尼—GC, CRC, NSCLCT-DM1—Her2+ BCIMP4297SPH1188-11—NSCLC西奥罗尼PD-1及PD-L1概述PD-1：programmed cell death protein-1PD-L1为PD-1配体属于免疫球蛋白超家族的细胞膜表面受体PD-1在T细胞和前B细胞上表达PD-L1在肿瘤细胞及肿瘤间质细胞上表达PD-1与PD-L1结合—导致免疫抑制机制：促进淋巴节中抗原特异性T细胞凋亡抑制Treg细胞的凋亡通过抑制T细胞激活而调节免疫系统抑制自身免疫，促进免疫耐受Immunity. 2013;39:1抗肿瘤免疫示意图PD-1/PD-L1单克隆抗体的作用阻断PD-1与其配体结合激活自身免疫系统使CTL识别并杀灭肿瘤细胞瘤种恶黑肾癌胃癌食管癌NSCLC肝癌三阴性乳腺癌霍奇金淋巴瘤CRC……常见不良反应一般不良反应均较轻，无3-4度不良反应一半左右的不良反应是与免疫反应相关的结肠炎皮肤反应腹泻肝炎甲减输液反应（间质性）肺炎搔痒NEJM,2013,369(2):134Atezolizumab罗氏PD-L1单抗目前被FDA批准用于尿路上皮癌以及二线治疗NSCLC用法：1200mg ivgtt q3w目前在我中心入组4个瘤种食管癌：入组已结束肝癌：PD-L1阳性患者鼻咽癌：PD-L1阳性患者胃癌：EBV+或者MSI+（MMRD）患者疗效—irRC疗效评价举例BACDJS001+放疗JS-001为君实药业研发的PD-1单抗入组三阴性乳腺癌大分割放疗+JS001可能机制：放疗使放疗局部肿瘤细胞坏死，释放大量肿瘤特异性抗原PD-1单抗增加CTL对肿瘤特异性抗原的识别，并解除免疫抑制信号，增加CTL对肿瘤细胞的杀伤。乐伐替尼是VEGFR, FGFR, RET, KIT, PDGFR多靶点抑制剂抗血管新生，直接抑制肿瘤细胞增殖2015年2月FDA批准用于晚期难治性甲状腺癌2016年5月FDA批准用于抗VEGF治疗失败的晚期肾癌24mg qd寻求在肝癌和NSCLC上的适应症HCC12mg qd46 patientsmTTP, 7.4mmOS, 18.7m37% PR41% SDDCR: 78?%hypertension (76?%), palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (65?%), decreased appetite (61?%), proteinuria (61?%)/pubmed Gastroenterol. 2016 Oct 4三期Child A60KG以上，12mg qd60Kg以下，8mg qd治疗前需要查胃镜排除重度食管胃底静脉曲张患者排除2种降压药不能控制的高血压与sorafenib（n=476）相比，lenvatinib（n=478）在OS方面达到了非劣效性的统计学标准，达到了研究的主要终点。在无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）、客观缓解率（ORR）均表现出统计学显著和临床意义的改善。安全性方面，lenvatinib治疗组最常见的5种不良事件包括高血压、腹泻、食欲下降、体重减轻、疲劳。本中心8例，7例在用药，1例患者因反复消化道出血出组手足综合征希明哌瑞PARP抑制剂14.10.19 Olaparib获批16.10.19 rucaparib获批16.11.1 Niraparib（PARP1/2）递交申请转移性卵巢癌输卵管癌前列腺癌TNBCPARP抑制剂作用机制聚（腺苷二磷酸[ADP]核糖）聚合酶（PARP）在DNA损伤修复中发挥重要作用肿瘤细胞增殖快，发生错误复制的概率大抑制PARP可抑制肿瘤细胞DNA损伤修复尤其在肿瘤已经存在同源重组缺陷（HRD）的情况下，PARP抑制剂作用更明显Olaparib（400mg bid）复发难治性前列腺癌患者，49例16例患者具有HRD（BRAC1/2,ATM,CHEK2等）HRD+患者中14/16（88%）PRHRD-患者中2/33（6%）PRNEJM，2015，Nov，4Niraparib（300mg qd）无论是否有胚系突变，均获益轻度骨髓毒性NEJM，2016,Oct,8希明哌瑞临床前研究证实其抗肿瘤活性为Olaparib10倍拟入组DNA损伤修复基因缺陷的晚期肿瘤患者卵巢癌，输卵管癌，前列腺癌，三阴性乳腺癌目前第一个