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第五节 长期毒性试验 一、长期毒性试验的目的 1、观察不同剂量水平的被试药物在长期连续重复多次给药的情况下，动物出现的毒性反应；剂量-效应关系；损害的靶组织或器官及可逆性；敏感指标。 2、了解实验动物对药物能耐受的剂量范围和对人来说可能无毒的安全剂量。 第五节 长期毒性试验 二、长期毒性试验的实验动物 1、动物种类 (1)、 6-9类新药，处方中药材均符合法定标准，无毒性药材，无十八反、十九畏等配伍禁忌，又未经化学处理(水、乙醇粗提者除外)，难以测定出LD50，临床用药期为一个星期以内者，免做长期毒性实验。 (2)、 符合上述条件，用药1星期以上或需反复应用的药物，可只选用大鼠进行长期毒性实验。 第五节 长期毒性试验 二、长期毒性试验的实验动物 (3)、1-5类新药，或含有毒性药材、非法定标准药材，或有十八反、十九畏等配伍禁忌的6-9类新药，长期毒性实验应用啮齿类和非啮齿类二种动物进行。 第五节 长期毒性试验 二、长期毒性试验的实验动物 2、动物品系 实验应选用封闭群动物，如SD大鼠，Wistar大鼠。 除非特殊目的，一般不用近交系动物。 3、动物规格和数量 啮齿类：6-8周大鼠，20只； 非啮齿类：6-10月犬，6只。 第五节 长期毒性试验 二、长期毒性试验的实验动物 4、饲养条件 (1) 通风良好 (2) 光照规律 (3) 环境清洁 (4) 温、湿度适中 (5) 食物清洁 (6) 密度合理 第五节 长期毒性试验 三、受试药物 1、药物形式：与临床给药制剂一致。 2、给药途径和方法 给药途径应尽量与临床一致。 给药量应根据动物体重变化不断调整。 3、给药分组 应设3个或3个以上的剂量组： 高剂量组：应有少数动物出现严重毒性反应或死亡； 低剂量组：略高于有效剂量而不出现毒性反应； 中剂量组：介于二者中间。 4、给药周期：临床疗程2倍以上。 第五节 长期毒性试验 四、观察指标 1、检测次数 3个月以内：末次给药后24 h，活杀部分动物； 其余动物停药后继续观察2-4周后，全面检测。 3个月以上：在实验中期活杀少量动物。 2、检查项目： (1) 一般检查：观察行为活动，外观体征，体重，摄食量，摄水量，死亡。 (2) 实验室检查：血液、尿液检查。 (3) 病理组织学检查：异常器官重点切片检查。 第六节 其他毒性试验 遗传毒性： 处方中含有无法定标准的药材(或有效部位)，以及用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药。 生殖毒性： 用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药(如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药以及致突变试验阳性或有细胞毒作用的新药) 。 致癌毒性： 在长毒试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器组织生长有异常促进作用的以及致突变试验结果为阳性的新药。 A Free sample background from Slide * 第十三章 新药毒理学研究 第一节 概述 药品是人类同疾病作斗争的一种有力武器，但这种利器有如一柄双刃剑。 万物皆可入药，万物皆有毒。 毒理学(toxicology)： 研究外源性物质对机体伤害作用的科学。 第一节 概述 一、历史教训不能忘记 在新药研发的历史长河中，由于客观条件的制约或人为因素，给我们留下了一些惨痛的历史教训。 如：反应停事件等。 我国每年有19.2万人死于“药疗”事故，药源性死亡人数是传染病死亡人数的10倍以上。 1990年我国有聋哑儿童182万人，其中滥用抗生素造成中毒性耳聋的患儿逾百万。 第一节 概述 从1952-1988年，文献报道因用中药中毒致死者484例，主要以雷公藤、乌头类等多见。这些毒副反应几乎涉及所有的组织器官或系统。 第一节 概述 二、药物评价源远流长 新药评价始于神农尝百草。 我国古代的新药评价有辉煌的历史。 直到19世纪以前：新药评价的方法基本上是靠人体尝试，由经验而积累。 19世纪-20世纪50年代：新药评价发展时期。 随着有机化学，植化，生理，生化等学科的发展，对药物作用的认识在不断提高和深化。有些新药已经开始应用实验动物模型。 第一节 概述 临床药理评价采用安慰剂法、单盲法、双盲法、各种对照设计、随机化处理和统计方法。 2、药代动力学的兴起和广泛应用。为临床药理评价的给药方案提供依据。 为种属差异和个体差异所造成的毒性差异提供药物代谢方面的原因。 20世纪60年代以来：新药评价的成熟期。 1、临床药理学由兴起到成熟，已成为一门独立的学科。 第一节 概述 3、安全性评价技术和水平提高。 60年代以来，各国相继制订GLP法规，对临床前安全性评价的内容也作了更严格的要求，并对许多具体实验操作制订了标准操作规程(standard operation procedure，SOP)。 4、植物化学知识在新药评价中