课件：血友病临床路径.pptVIP

（二）免疫诱导耐受方案（ITI） 方案 剂量 反应成功率 Malm? （联合免疫抑制） 免疫吸附使抑制物10 BU开始ITI: Pred 50-100mg +CTX12-5mg/kgiv×2d →2-3mg/kg，8-10d+, +IVIG, 大剂量FVIII 维持 40-100%2-3w →2-3，qw 16/10 (80%) VIII: 10/13 (77%) IX: 6/7 (86%) 大剂量 Brackmann (modif) Bonn方案 100 U/kg bid 至抑制物≤1 BU/ml 后 150 U/kg/ 100U-150/kg bd + FEIBA，直至1BU，减至150u/kg， qd VIII:46/60 (77%) 85 /94例CR；4例PR； 1例无效；4例死亡； 3例终止 小剂量 Los Angeles Calgary （Creveld）Netherland 50 IU/kg/d 50 IU/kg/d 25 IU/kg，qod 3w→10-15IU/kg，q3w 77/107例CR；9/107 例PR VIII: 9/12 (75%) VIII 6/7 (86%)] VIII: 21/24 (87%) 目前尚无统一方案，中位缓解时间5个月 一旦抑制物产生即开始，＜ 10BU/ml开始疗效最好， ITI (HB) 必须慎重! 成功率较低(25%); 过敏反应危险;潜在的不可逆的肾病综合征。 有过敏反应和抑制物家族史预后较差 方案: 同HA:低剂量和高剂量FIX和改良的Malmo方案(6/7成功耐受) 100 U/kg/天,成功率31%. 方案中包含免疫抑制对血友病患者更有效。 清除抗体或抑制抗体的产生。 长期免疫治疗,防止免疫记忆反应, 抑制抗体生成； 1、免疫抑制剂？ 2、IVIG ：不推荐单用，有争议 3、血浆置换：高滴度+严重出血。4-6L可使抗体滴度下降60%-90% 4、体外吸附 ：蛋白A层析柱选择性吸附IgG亚型FC碎片使抗体滴度右数千降至数十BU→大剂量FVIII ，不适合急性出血， 5、免疫耐受诱导（ITI）：诱导机体对同种FVIII的免疫耐受 (三) 清除抗体 Rituximab（美罗华） 五．基因治疗 用功能正常的基因替代缺陷基因： 将血友病致病基因的同源基因导入患者体内，使之持续表达内源性 FVIII/IX，治愈血友病。 血友病系最适合基因治疗的遗传性病之一： 单基因突变引起； 血浆中凝血因子只需提高?1%就可极大限度减少出血，改善症状； 凝血因子可在多种体细胞中表达。 （一）基因治疗原理与策略 利用载体（病毒，非病毒）将正常基因靶向导入患者体细胞的介质（转染）， 进行功能表达，纠正遗传性基因缺陷，以持久产生可达止血需要的正常凝血因子 且不刺激产生免疫应答反应。 靶细胞：培养细胞（纤维母细胞）-体外基因转染； 器官内细胞-体内基因转染 载体：病毒；非病毒 重组的腺相关病毒（AAV）：与人类已知疾病无关，安全性好； 免疫反应低 （二）血友病基因转导研究 80年代，血友病动物（鼠和狗）模型中成功持续表达。 中国1991年首次利用逆转录病毒载体将正常人FIX基因 cDNA转入HB皮肤成纤维细胞中并获成功表达。 国际上6个组已在36例重型HA/HB体内成功进行因子表达。 基因治疗试验 Amy Shapiro and Margaret Ragni（ 2013，ASH） 腺相关病毒载体（AAV8）表达FIX转基因治疗重型HB10例， 随访8-40月， FIX稳定表达1-6%。 短期转氨酶↑与T细胞对AAV8衣壳的免疫反应相关，激素可控制。 Auit C Nathwani（2014 ESH） 6例HB ： FIX优化密码子；AAV8衣壳蛋白载体， FIX1-6% 随访4年。4/6摆脱预防性治疗 血友病基因治疗中尚存在的问题 广泛存在的AAV抗体限制了AAV的应用和效果 机体的免疫反应及对肝脏的伤害作用 病毒容量限制（~5kb），FVIII表达水平低 易产生抗体 血友病治疗总结 按需治疗：目前最有效的治疗 出血时尽早！充分！治疗。 预防治疗：减少出血与残废 儿童血友病治疗一部分，越早越好！ 综合关怀：终生、全面关怀、提高生活质量！