抗真菌药酮康唑中间体的合成工艺的研究-药物化学专业毕业论文.docxVIP

说 说 明 本论文因为涉及到技术机密，所以对论文中的部分重要数 据进行了技术处理，如果给您的阅读带来麻烦，敬请谅解。如 果说您想进一步了解论文内容，请与四川大学华西药学院药物 化学教研室徐正教授联系。 联系电话：028E-mail：xuzhen952@vip．sina．tom。 叫川I大学硕士学位论文 叫川I大学硕士学位论文 抗真菌药酮康唑中间体的合成工艺的研究 抗真菌药酮康唑中间体的合成工艺的研究 导师：徐正教授 研究生：李海波 摘要 酮康唑(Ketonconzole，Nizoral，KCZ)是临床上第一个可供口服的氮 唑类广谱抗真菌药，由比利时杨森制药公司研究开发，1978年应用于临 床，1980年载入《美国药典》第2l版，被美国FDA评为A类广谱抗真 菌药，由于其在临床上的卓越表现，2000年被中国药典作为新增品种收 载。 酮康唑，化学名为顺．1．乙酰基4{4一【2．(2，4一二氯苯基)一2一(1H- 咪唑基一1．甲基)．1，3．二氧戊环．4．甲氧基】苯基)哌嗪，它是由顺．[2．(2， 4一二氯苯基)．2．(1H-眯唑基．1．甲基)．1，3一二氧戊环一4。1甲基对甲苯磺 酸酯(活性酯)和1．乙酰基．4．(4．羟基苯基)哌嗪(侧链)经过最后一 步缩合得到，所以活性酯和侧链的合成是合成得到酮康唑的关键，本研 究全面考察了活性酯和侧链的合成工艺。 首先，以间二氯苯为原料，经过傅一克酰基化，甘油环合，溴代，酯 化，异构体分离，咪唑烷基化，水解再酯化共八步合成得到活性酯，总 收率为13．8％，比文献提高了4％左右，并成功解决了原文献方法中某些 步骤反应时间长、反应温度高和收率低等问题。此外我们还设计了一个 工艺，将合成中的废弃物反一2一(2，4一二氯苯基)一2(溴甲基)1，3一 二氧戊环一4一甲基苯甲酸酯(10)部分转化为其对应顺式体，后者是合成 酮康唑、特康唑、伊曲康唑的重要中间体，降低了此类药物的生产成本， 解决了工业污染的问题，此方法未见文献报道。另外，在顺一2一(2，4一 四川大学硕士学位论文 四川大学硕士学位论文 抗真菌药酮康唑中间体的合成工艺的研究 二氯苯基)一2一(1H一咪唑基一卜甲基)一l，3一二氧戊环一4一甲基苯甲酸 酯硝酸盐(4)的合成中，由文献的直接将顺一2一(2，4---氯苯基)一2一 (溴甲基)一1，3一二氧戊环一4一甲基苯甲酸酯(10)与咪唑加热回流96 小时改进为首先将咪唑与氢化钠成盐，然后再与(10)发生亲核取代反 应，此方法可以将原反应96小时降低到反应5小时，而且产率也由49％ 提高到53％，降低了生产成本。目前也没有文献报道将此方法应用于(4) 的合成。 其次，分别考察了文献报道的有关侧链合成的三条路线，并对每一 条路线的合成工艺分别进行了研究和优化，从生产成本和工业可行性方 面考虑最终选择了其中一条路线作为工业生产的路线。此路线以--7,醇 胺为原料，经过溴代，环合，脱甲醚和乙酰化四步合成得到侧链，总收 率为32．5％，文献报道收率为26．4％。 本文在参考文献的基础上，简化了活性酯和侧链的合成工艺，提高 了收率，部分中间体的结构经过核磁共振氢谱确证。 关键词：酮康唑中间体活性酯侧链工艺改进合成 四川大学硕士学位论文 四川大学硕士学位论文 抗真菌药酮康脞中间体的合成工艺的研究 Study on the synthetic process for the intermediats of an antifungal agent：Ketoconazole Tutor：Pro．Xu Zheng Graduate：Li Haibo Abstract Ketoconazole(Nizoral，KCZ)is the first orally active broad-spectrum antifimgal agent，which is discovered by Belgium Janssen Pharmaceutical CO．LTD．It went on the market in 1978 and was recorded by Pharmacopoeia of the United States(21th Edition)in 1980，Ketoconazole was approved a Type A broad—spectrum antifungal agent by US Food and Drug Administration．For its excellent curative effect，Ketoconazole was absorbed by Pharmacopoeia of China as adding species in 2000． Ketoc