生殖发育毒性.pptVIP

发育毒理学(developmental toxicology) 研究外源 性化学物对发育生物体从受精卵直到出生后性功 能成熟整个发育过程的毒作用及其机理和危险度 评价的一门分支学科。 发育毒性(developmental toxicity) 外源性化学物 对发育生物体从受精卵直到出生后性功能成熟整 个发育过程产生的毒作用,包括胚胎毒性(embryonic toxicity)、胎儿毒性(fetal toxicity)和行为致畸作 用(behavioral teratogenesis)。具体表现为发育生 物死亡、生长发育改变、行为功能缺陷或异常、 形态结构异常(畸形)。 异常胚胎 细胞或细胞产物太少而影响局部形态发生或功能成熟 生长与分化中的其它不平衡 细胞死亡过多 或减少 细胞间相互作 用障碍 生物合成减少 细胞的迁移受 阻 组织的机械破 碎 基因突变 染色体异常 干扰有丝分裂 核酸完整性或功 能改变 前体或基质缺乏能源改变 膜特异性改变 膜通透性改变 酶抑制 最终结局 共同途径 病理作用 始发改变 发育缺陷的形成机理 种属、种间差异的明显性 致畸效应对胚胎所处阶段的依赖性 剂量－反应关系的复杂性 致畸作用的毒理学特点 大鼠怀孕天数 畸形率(％) 眼 脑 腭 泌尿生殖 心和 轴骨 主动脉弓 大鼠胚胎各器官致畸敏感期 每窝内反应率(%) 胚胎毒性剂量范围 发育毒物不同类型的剂量－反应模式 化学物致畸性的测试 标准致畸试验(standard teratogenicity test) 实验动物：大鼠 给药期限：妊娠第6－15天 结果观察：母体毒性，出生前1天处死母 鼠检查胚胎毒性和胎儿毒性 化学致畸性的测定和评价 脑突出，露脑，颅脊柱裂，单纯性脑膜膨出 单鼻孔，鼻孔扩张 小眼，无眼，开眼，眼异位 无耳，小耳，耳异位 腭裂 颌小，无颌，无口，唇裂 短肢，畸形足 多趾，少趾，缺趾，并趾 脊柱膜膨出，脊柱骨缺失，脊柱侧凸 脐疝 短尾，卷尾，角形尾，螺旋尾，无尾 肛门闭锁 头颅 鼻 眼 耳 腭 颌和唇 肢 趾 脊柱 腹部 尾 肛门 畸 形 部位 常见畸形及部位(外观畸形) 缺损，骨化迟缓 缺损，骨化迟缓 缺损，骨化迟缓 缺损，错位，骨化迟缓 多肋，少肋，短肋，分叉肋，波状肋，融合肋 缺失，分裂，变形 多骨，缺失 缺失 缺失，椎弓不连续，融合 颅顶骨 枕骨 颈椎骨 胸骨 肋骨 腰椎 四肢骨 盘骨 尾椎骨 畸 形 部位 常见畸形及部位(骨骼畸形) 脑积水，脑室扩大 短舌，分叉舌 少眼，小眼，无眼 右位心，室中隔缺损，单房室心，主动脉弓横位 气管食管瘘 肺倒位，少叶 肝异位，少叶 马蹄肾，肾积水，肾积水，肾缺失，肾异位 子宫缺失 头 口腔 眼 心血管 气管食管 肺 肝 肾 子宫 畸 形 部位 常见畸形及部位(内脏畸形) * 外源化学物的生殖发育毒性及其评价 生殖毒理学是研究化学因素及物理因素对男(雄)性和女(雌)性生殖系统有害生物效应的一门毒理学分支科学。生殖毒性可导致男 (雄) 性或女 (雌) 性生殖器官、相关内分泌系统、性周期和性行为以及生育力和妊娠后果的改变。 发育毒理学是研究生物体孕前、出生前、和/或出生后直至性成熟暴露各种因素对发育过程影响的一门分支学科。发育毒性可导致发育生物体从受精卵到成体之前生存、生长发育、形态结构、行为功能的有害影响，包括胚期和胎儿期诱发或显示的影响，以及在出生后诱发和显示的影响。 生殖和发育功能障碍是严重影响人体健康的主要公共卫生问题之一。 自发流产率可达全部妊娠中的50% 着床后的自发流产率为32%～34% 活产婴儿的主要出生缺陷发生率为3%～4% 学龄儿童发育障碍率大约为12%～14%。 20世纪妊娠期间暴露己烯雌酚，严重影响子代生殖系统的发育，并使女性后代发生阴道腺癌。 孕妇（围产期） EEs 子代乳腺、子宫、睾丸、前列腺癌? 1973年－1991年 美国 ? 41％ ? 24％ ?126％ 1992年以来，Carlson等相继报道近50年来成年男子的平均精子数减少近一半, 同时男性生殖系统发育异常如隐睾、尿道下裂、睾丸癌等疾患的发病率升高; 女性乳腺癌的发生率近年来每年以1%的速度增长。另外,许多野生动物生殖器官发育异常, 如睾丸和外生殖器变小, 生育力下降。 并认为这些异常改变与环境化学因素有关, 提出了环境雌激素、环境内分泌