药物设计的生命科学基础 3药物与生物大分子靶点的相互作用.pptVIP

第二节药物与生物大分子靶点的相互作用 一、药物与生物靶点相互作用的化学本质 药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各种化学键连接，形成药物-受体复合物，其中共价键的键能很大，结合是不可逆的。下面讨论药物与受体间可能产生的几种化学键的情况。 1．共价键结合： 这是药物和受体间可以产生的最强的结合键，它难以形成，但一旦形成也不易断裂。 某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与其作用的生物受体间形成共价键结合而发挥作用的。 具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽酶失活。 β-内酰胺抗生素的作用机制 β—内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁粘肽合成酶（转肽酶）——粘肽合成受阻——细菌细胞壁缺损——水分渗入胞浆——菌体膨胀破裂而死亡。 2．非共价键的相互作用： 化疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键，保持药物与生物靶点的持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤细胞往往是理想的。而对于中枢神经系统药物来说，药物和受体间持久作用是非常有害的，人们希望其药理作用只在较短时间内持续。 药物和相应受体间的结合通常建立在离子键或更弱的结合力上，这些力对于形成的药物和受体复合物来说已足够牢固和稳定，使其不太易于从作用部位除去。 2．非共价键的相互作用——离子键 在生理PH条件下，存在于药物中的多种官能团（例如羧基、磺酰胺基、氨基）呈电离状态，因此它们会带电荷。对于季铵盐类药物更是具有持久性的正电荷。 另一方面，主要由蛋白质构成的受体，由于蛋白质由不同的氨基酸组成，一些氨基酸侧链官能团，也会电离出带正电或负电的基团。 药物与受体离子如果具有相反电荷，就会相互吸引生成离子键。离子键相当牢固。 2．非共价键的相互作用——电荷转移复合物 杀菌剂百菌清（chlorothalonil，2，4，5，6－四氯－1，3－苯二甲腈）与受体分子中酪氨酸残基的芳香环相互作用生成电荷转移复合物，两个相互作用的芳香环呈平行状。 2．非共价键的相互作用——疏水性相互作用 酰胺类局部麻醉药辛可卡因 (Cinchocaine)与受体可能发生键合的各种情况 受体大多是蛋白质。若一个药物分子结构中的电荷分布正好与其特定受体区域相适应，那么 药物的正电荷（或部分正电荷）与受体的负电荷（或部分负电荷）产生静电引力。 药物的负电荷（或部分负电荷）与受体的正电荷（或部分正电荷）产生静电引力。 当接近到一定程度时，分子的其余部分还能与受体通过分子间普遍存在的范德华引力相互吸引，这样药物与受体就结合形成复合物。 药物与生物靶点相互作用的化学本质 共价键 非共价键 二、药物与生物靶点相互作用的适配关系 （一）药物与靶点的互补性锁钥学说 (lock and key hypothesis) 最早解释药物与受体作用的学说是Emil Fisher在19世纪提出的著名的锁钥学说。 该学说认为，机体内受体或酶等生物大分子犹如要开启的锁，药物或其配体作为钥匙应精确的与锁匹配，才能将锁开启，即产生药理效应。 锁 钥 学 说 锁钥学说： 认为整个酶分子的天然构象是具有刚性结构的，酶表面具有特定的形状。酶与底物的结合如同一把钥匙对一把锁一样 镇痛药的构象 Morphine类似物的结构特征 平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方。 三点结合的受体图象 平坦的结构 平坦的芳环 原子距离对药物－受体互补的影响实例 药物作用的受体多为蛋白质生物大分子上的某一个部位，而蛋白质都是由氨基酸通过肽键链接而成的，肽键之间具有很规则的空间排列：一个是多肽链α螺旋的两个连续的螺圈间距为0.538nm，另一个是当蛋白质多肽链伸展到最长时，相邻两个肽键间距约为0.361nm，如图所示。 有趣的是，许多药物分子中两个特定官能团之间的距离也恰好与这两个距离很相近，或为其倍数。如局部麻醉药普鲁卡因，拟胆碱药乙酰胆碱，解痉药解痉素和抗组胺药苯海拉明等的酯键或醚键氧原子与氨基氮原子之间的距离均为0.55nm，接近于0.538nm。肌肉松弛药十烃季铵的两个氮原子之间的距离为1.45nm，是两个肽键距离0.361nm的四倍。以上各类药物分子间特定的原子间距离，使其电子密度分布适合于受体蛋白部分，形成药物受体复合物而产生药效。 （二）影响药物与靶点契合的立体化学因素 由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。在药物与受体的各原子或基团间相互作用时，作用的原子或基团间的距离对于相互的引力有重要的影响。 药物中官能团间的距离，手征性中心及取代基空间排列的改变，均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体