药物基因组学ABC.pptVIP

浙江大学医学院附属二院 徐 翔 Email:XYTXU@126.COM TEL:0571药物基因组学之定义 历史 1950s，遗传药理学(Pharmcogenetics) 1980s，基因序列差异对药物效应的影响 1990s，人类基因组计划 1997年6月，Abbott和Geneset两大制药公司发起药物基因组计划 2005年1月，FDA批准罗氏公司的AmpliChip和TestTaqMan药物代谢基因分型试剂盒，用于检测CYP2C19和CYP2D6 药物基因组学之定义 定义 Science* 以提高药物疗效及安全性为目标，研究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基因特性，以及基因变异所致的不同患者对药物的不同反应，并由此为平台开发新药、指导合理用药，提高药物作用有效性、安全性和经济性的科学。 FDA《药物基因组学的命名》06.10.25 Pharmacogenomics（PGx）：研究DNA和RNA特征的变异与药物反应相关性的科学。 药物基因组学之定义 其他相关定义 基因组（Genome) 指生物体内全部DNA的集成，或基因彼此间的巧妙组合。 基因组生物标记物(Biomarker) 一种用于测定DNA或RNA特征以显示正常生理过程、病理过程以及（或）对治疗或其它干预反应的指示物；如CYP3A4、NAT2、P-gp、HLA等。 药物基因组学之定义 其他相关定义 单核苷酸多态性（SNP） 指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。在人群中，SNPs的差异大约为1%到0.1%。只要单基因变异的发生率＞1%，即称为遗传多态性。 等位基因（Alleles） 位于一对同源染色体的相同位置上，控制某一性状的、不同形态的基因。以该基因左上角加*表示。 药物基因组学之定义 药物基因组学之意义 为特殊人群用药的利弊分析提供更大的自信，实现“Fine-tuning”个体化治疗； 最大限度地发挥药物的有效性和安全性； 有助于捕捉那些罕见而又严重的不良反应 在药物代谢领域的运用→用于药物评价 提高新药开发的成功率。 药物不良反应： 作用机制导致，如降糖药导致低血糖； 不能用作用机制解释，如药物引起的肝毒性。 基因相关的不良反应 药物代谢酶变异 药物转运体变异 人白细胞抗原（HLAs）变异 HLA-B*1502与卡马西平 Stevens-Johnson syndrome(SJS)和中毒性表皮坏死溶解症(TEN)； Chung*、Hung**和Man***等发现中国汉族人的HLA-B*1502等位基因的86kb区域与卡马西平的SJS/TEN存在强相关； 白种人中，HLA-B*1502与SJS/TEN不相关； 苯妥英、丙戊酸、奥卡西平引起的SJS与HLA-B*1502可能相关。 HLA-B*5801与别嘌醇 剥脱性皮炎； Lonjou*发现别嘌醇引起SJS/TEN的患者中，61%的亚裔和55%的欧洲患者携带HLA-B*5801等位基因。 HLA-B*5701与逆转录酶抑制剂 阿卡巴韦引起斑丘疹(MPE)和超敏反应综合征(HSS)； Martin*发现HSS患者（白种人）中HLA-B*5701等位基因频率高达94.4%。 SLCO1B1与他汀类药物 SLCO1B1是有机阴离子转运肽(OATP1B1)编码基因； SEARCH*研究发现，辛伐他汀所致肌病的患者中约60%出现SLCO1B1变异；等位基因变异的纯合子和杂合子的患者应避免使用高剂量的辛伐他汀，可使肌病发生率降低60%。 CYP2C19和CYP2D6与苯妥英(PHT) 黄越等*发现PHT血药浓度在变异基因携带者中明显升高，且与变异等位基因的数量呈正比，弱代谢的血药浓度比强代谢高34%，易引起浓度相关的不良反应。 华法林 CYP2C9*2和CYP2C9*3 Joffe*等研究发现CYP2C9*2和CYP2C9*3基因携带者使用华法林时出血的发生率增加，普通野生型、杂合子、复合杂合子/纯合子基因携带者发生出血的比率分别为4.5%、7.9%和14.7%。 VKORC1 华法林敏感的患者为VKORC1基因型AA纯合子，对华法令耐受的患者为AG或GG型，AA型易出血**。 多巴胺D3受体(DRD3)与抗精神病药物 迟发性运动障碍（TD）； Basile等*发现白种人中，TD的发生与DRD3基因多态性显著相关，且Gly/Gly型患者的AIMS评分明显高于Gly/Ser型和Ser/Ser型。 谷胱甘肽S转移酶(GSTs)与奥沙利铂 GSTP1的105Val多态性与奥沙利铂的神经毒性间存在显著联系，纯合子GSPT1 105Ile基因携带者应避免使用奥沙利铂**。 二氢吡啶酶(DPD)与氟尿嘧啶(5-Fu) 85%的5-Fu经DPD代谢失活； DPD的剪切