阿西替尼临床治疗管理策略分析.pptVIP

1 阿西替尼临床治疗管理策略 2 PFS，无进展生存期。 临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。 用药时长和适当的药物暴露量对于阿西替尼发挥最佳疗效有重要意义 阿西替尼治疗经细胞因子和索拉非尼治疗失败的患者，随着治疗时间的延长，肿瘤体积不断缩小 阿西替尼暴露量越高，肿瘤缩小越明显 阿西替尼暴露量越高，患者的PFS越长 采用剂量滴定法提高阿西替尼暴露量 3 细胞因子和索拉非尼治疗失败患者使用阿西替尼治疗后，肿瘤随治疗时间延长而逐渐缩小 SLD，病灶直径之和。 临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。 4 提高阿西替尼暴露量可缩小肿瘤体积 AUC，曲线下面积；B/L，基线。 临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。 5 阿西替尼暴露量越高，患者的无进展生存期越长 1012研究：每个周期的中位AUC=344 h⋅ng/mL 1023研究：每个周期的中位AUC=304 h⋅ng/mL 1035研究： 每个周期的中位AUC=471 h⋅ng/mL 临床药理学研究总结。 阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。 6 为什么要进行剂量滴定 ~ 5 7 10 观察到的 中位数 5 7 10 观察到的中位数 滴定之前 滴定之后 mRCC患者的PK数据显示，以5 mg BID为初始剂量进行治疗，暴露量偏低的患者，通过剂量滴定，可以优化血浆暴露水平 最大BID剂量 最大BID剂量 PK，药代动力学；mRCC，转移性肾细胞癌。 临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。 中位AUC0-12；ng⋅hr/mL（全距） 5 mg BID N=129 7 mg BID N=30 10 mg BID N=16 滴定之前 231 (42-931) 160 (32.8-443) 129 (31.9-304) 滴定之后 231 (42-931) 225 (45.9-620) 258 (63.9-608) 7 HTN，高血压；CTCAE，通用不良事件术语标准。 研究方案辉瑞公司归档资料 Axis试验阿西替尼剂量调整指南 剂量增减应当以个体的安全性和耐受性为依据 第2周后，符合以下条件的患者可以将剂量递增到7 mg BID： 血压正常，未使用降压药物，可耐受5 mg BID的初始剂量，连续两周未发生超过2级（CTCAE）的不良反应 第4周后，符合以下条件的患者可以将剂量再递增到10 mg BID： 血压正常，未使用降压药物，可耐受5 mg BID的初始剂量，连续两周未发生超过2级（CTCAE）的不良反应 处理有些药品不良反应，可能需要下调阿西替尼剂量，乃至暂时或永久停用药物 必要时，剂量可减至3 mg BID，再减至2 mg BID 剂量下调后，仍应维持BID给药方案 8 阿西替尼治疗mRCC如何达到最佳获益 观察到临床获益后继续治疗 阿西替尼治疗要达到最佳获益， 患者应当维持最佳/适当剂量： 以5 mg BID开始治疗 对不良事件进行适当预防并及时处理 酌情调整剂量 9 阿西替尼若干不良事件的处理方法 10 阿西替尼相关不良事件（不包括高血压和蛋白尿）的剂量调整指南 研究方案辉瑞公司归档资料 a对于对症用药可控制的3级非血液学毒性，或者无症状的3级实验室生化结果异常，经研究者决定后，可以保持原剂量水平继续治疗； b对于4级淋巴细胞减少，或者无症状的4级实验室生化结果异常，研究治疗可以继续进行，而无需暂停； 与治疗有关的不良事件a 干预措施 1级 保持原剂量水平 2级 保持原剂量水平 与治疗有关的3级非血液学毒性a 剂量下调1个剂量水平 与治疗有关的4级非血液学毒性， 或者4级血液学毒性b 暂停用药； 待不良反应降至CTCAE级别≤2级后，以较低剂量水平恢复治疗， 11 PPE，手足综合征。 阿西替尼若干不良事件的处理方法 我们将讨论下列不良事件： 腹泻 高血压 疲劳 恶心/呕吐 发声困难 PPE 甲状腺功能减退 蛋白尿 12 腹泻 13 抗癌治疗相关性腹泻的机制 EGFR，表皮生长因子受体；VEGFR，血管内皮生长因子受体；mTOR，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白。Loriot Y, et al.Nat Clin Pract Oncol.2008;5:268-278. 分子靶向药物引起腹泻的机制尚未完全阐明 抗癌治疗引起腹泻的方式/可能机制: 靶向药物 机制 抗EGFR 抑制EGFR引起氯离子增加，导致分泌性腹泻 抗VEGFR 直接损伤肠粘膜 mTOR抑制剂 肠道菌群改变 吸收不良 夫拉平度 抑制EGFR引起氯离子增加，导致分泌性腹泻 增强促分泌素作用 直接损伤肠粘膜 通