甲基化EGCG类似物的设计合成及抗肿瘤MDR活性研究-制药工程专业论文.docxVIP

万方数据 万方数据 甲基化 EGCG 类似物的设计合成及抗肿瘤 MDR 活性研究 摘 要 化疗是一种重要的肿瘤治疗方法，但肿瘤细胞多药耐药（multidrug resistance, MDR）的出现使化疗面临严峻的挑战，甚至引起化疗的失败。肿瘤 MDR 是指肿 瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性时会对其他未接触过的，结构及作用机制不 同的药物产生交叉耐药性。肿瘤 MDR 产生机制有很多种，其中研究最深入的包 括为 ABC（ATP-binding-cassette）转运蛋白家族，与 MDR 相关的 ABC 跨膜转 运蛋白即药物外排泵主要有三种：乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、多药耐药相关蛋白 （MRP）和 P 糖蛋白（P-gp）。P-gp，BCRP 和 MRP 三者结构相似，但外排的药 物不同。其中又以 P-gp 在三中转运蛋白中作用机制研究最深入。P-gp 抑制剂根 据药物选择性、发展时间和活性大小可分为三代：以维拉帕米为代表的 Ca2+通道 抑制剂等为第一代 P-gp 抑制剂，其缺点主要是选择性差，毒副作用大；第二代 为第一代的衍生物，包括 PSC 833，右维拉帕米等，第二代较第一代 P-gp 结合 能力强，但第二代 P-gp 抑制剂作用于 P-450，干扰药物代谢，限制了其应用；第 三代 P-gp 抑制剂主要包括 Zosuquidar（LY335979），Tariquidar（XR9576）等， 选择性较好，毒副作用低，具有良好的开发前景，目前已有多种进入临床试验。 高效、高特异性 MDR 逆转剂已经成为人们研究的热点，虽然第三代 P-gp 抑制剂选择性较好，但是也存在体内试验结果不够理想等一系列问题，所以高特 异性、高效、低代谢酶影响、低药代动力学影响的 P-gp 抑制剂仍急待研发。本 课题组多年来致力于肿瘤 MDR 的研究，已取得一定成果，设计合成了一系列海 洋生物碱 Ningalin B 、槲皮素以及 EGCG（表没食子儿茶素没食子酸酯）的甲 基化类似物，并对所合成的化合物进行了 MDR 逆转活性评价。 EGCG 为茶多酚的主要活性成分，本课题组前期对 EGCG 进行了甲基化修 饰，其 MDR 逆转活性显著增强，并以此为基础设计合成了一系列 EGCG 的全甲 基化结构类似物，其中多种化合物可逆转人体乳腺癌耐药细胞株 LCC6MDR 对 紫杉醇（paclitaxel）的耐药，甚至 RF 可达 48.2，并且没有发现毒副作用，而阳 性对照药维拉帕米的 RF 仅为 3.8。本论文在实验室已有研究成果的基础上，依 据 P-gp 介导的 MDR 机制，以 EGCG 及儿茶素（C）为原料，通过改变全甲基化 EGCG 的 C-3 位侧链基团、C-3 立体构型、C-2 位立体构型以及 B 环上甲氧基数 I 目，采用半合成的方法合成了 22 个全新的甲基化 EGCG 类似物，所合成的化合 物进行了结构确证和以 P-gp 为靶点的 MDR 逆转活性测试，其中 15 个化合物 已完成 P-gp 介导的 MDR 逆转活性测试，其中 14 个化合物的 MDR 逆转活性高 于阳性对照药维拉帕米（RF=3.8），1 μM 化合物 34 可逆转人体乳腺癌细胞株 LCC6 对 paclitaxel 的耐药，其 RF 可达 53.6。其中已经完成细胞毒测试的 6 个化 合物结果表明所合成的化合物均无明显细胞毒性，4 个化合物已经完成 EC50 测 试，最低可达 140nmol，Therapeutic index 高于 714，显示所合成的化合物为低毒 高效的肿瘤 MDR 逆转剂，并在此基础上总结了甲基化 EGCG 类似物的初步构 效关系，希望为肿瘤 MDR 的研究提供参考。 关键词：肿瘤多药耐药；MDR 逆转剂；EGCG 类似物 II Design, Synthesis and Activity Evaluation of Methylated EGCG Derivatives as Anti-MDR Activity Abstract Chemotherapy is an important therapy for cancer, but the Emergence of multi-drug resistance of tumor cells makes chemotherapy face serious challenges, Even lead to the failure of chemotherapy. MDR refers to the tumor cells resistant to an anticancer drug, at the same time, they would come into being Cross Resist