课件：药理学第章抗帕金森药和治疗阿尔茨海默病.pptVIP

第十三章 抗帕金森病药和治疗阿尔茨海默病药 第一节 抗帕金森病药 帕金森病(Parkinson’s disease, PD）又称震颤麻痹（paralysis agitans） 主要发生病变锥体外系黒质-纹状体通路功能障碍。 机制 黑质中的多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，并释放DA；同时纹状体内存在ACh能神经元释放ACh。正常时二者处于平衡，共同调节运动神经功能。 PD病患者黑质病变，DA合成释放减少，使ACh能神经功能相对增强，因此出现肌张力增高的症状。 治疗PD的药物分类 中枢胆碱受体阻断药：苯海索 中枢多巴胺能神经增强药 左旋多巴、卡比多巴、司来吉兰、恩他卡朋、溴隐亭、金刚烷胺 左旋多巴 【体内过程】 吸收：口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收，食物可影响吸收。进入中枢的量不到1%。 代谢：99%在外周经脱羧酶脱羧后换化为DA，不能进入中枢，也是引起不良反应的主要原因。 若与外周多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴）合用，可增效并减少不良反应，还可减少左旋多巴的用量。 【药理作用及作用机制】 左旋多巴为DA的前体药，本无药理活性 在脑内转化为DA后补充了纹状体中DA的不足 提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。 左旋多巴 【药理作用及作用机制】 1、治疗PD 广泛用于各型PD，吩噻嗪类抗精神病药所致帕金森综合症无效。特点： 显效慢，2-3周开始起效，1-6个月后疗效最强，最初疗效与疗程有关 年轻、轻症者疗效好 对肌肉僵直及运动困难疗效较好，对肌肉震颤症状疗效差，对痴呆症状无效。 左旋多巴 肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶作用生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺（鱆胺)属于伪递质，加重患者意识障碍。 L-DA在脑内可转化为去甲肾上腺素，取代伪递质，恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。 2、肝性脑病 左旋多巴 【早期不良反应】 多是由于L-DOPA在外周生成DA所致。 胃肠道反应——厌食、恶心、呕吐、腹部不适。 心血管反应——30%可出现体位性低血压少数病人可致心律失常（DA兴奋心脏β1受体所致）。 左旋多巴 【长期不良反应】 不自主异常运动，如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，发生率约40~80%，多在长期用药后出现。 开-关现象：用药超过3年，开时活动可正常，关时转为全身性或肌强直性运动不能（PD症状加重），二者交替出现，与DA储存能力下降有关。可合用卡比多巴、司来吉兰。 精神障碍 ：出现失眠焦虑乃至幻觉妄想抑郁。 左旋多巴 【药物相互作用】 以下药物不能同左旋多巴合用。 维生素B6：是多巴脱羧酶的辅酶，可增强左旋多巴在外周转化为DA，增加副作用。 抗精神病药：（吩噻嗪类和丁酰苯类）能引起药源性PD，又能阻断中枢多巴胺受体，能降低左旋多巴的疗效，并引起锥体外系综合征。 利血平：耗竭中枢多巴胺，使左旋多巴减效。 左旋多巴 1、脱羧酶抑制药 卡比多巴 和 苄丝肼 不易通过血脑屏障，抑制外周脱羧酶。单独应用对PD无治疗作用，主要与左旋多巴制成复方制剂使用。例如：复方卡比多巴，多巴丝肼。 合用的优点：提高左旋多巴疗效（增效）,减少左旋多巴用量（70~80%） ；减少外周副作用； 左旋多巴增效药 金刚烷胺 最初为抗病毒药。后发现有抗PD作用。 机制：①促进黑质—纹状体DA神经末稍释放DA。②抑制DA再摄取 ③直接激动DA受体④较弱的中枢抗胆碱作用。总体表现为多巴胺受体激动药的作用。 特点：对PD的肌肉强直、震颤、运动障碍缓解作用强，但不及左旋多巴。 促多巴胺能神经递质释放药 苯海索（安坦） 机制：中枢抗胆碱作用强，主要用于抗精神病药引起的锥体外系症状（帕金森综合症）。 特点：①不能使用左旋多巴的病人可用。 ②抗震颤效果好③抗精神病药引起的锥体外系综合征有效。④也有部分外周抗胆碱作用，为阿托品的1/3~1/10，故副作用与阿托品相同。 中枢抗胆碱药 第二节 治疗阿尔茨海默病药 老年痴呆症 原发性痴呆 （Alzheimer’s disease, AD) 血管性痴呆 表现为：记忆力、判断力、抽象思维能力渐进性丧失。 发病机制：脑组织萎缩、海马和前脑基底部神经元缺失。 病理变化：细胞外?-淀粉样蛋白沉积和神经元内纤维缠结。 早期：学习记忆 思维能力 中期： 躯体感觉 语言和理解力 晚期： 广泛退化 发病的进程 发病的机理 解剖基础：海马组织结构的萎缩 功能基础：胆碱能神经的兴奋传递障碍、乙酰胆碱递质缺乏 常用的治疗阿尔茨海默病药 增加中枢胆碱能神经功能 胆碱酯酶抑制药 M受体激动药 促进脑代谢的药物 胆碱酯酶抑制药 他克林（tacrine) 〖体内过程〗口