课件：药理学第二章药物对机体的作用.ppt

cAMP是细胞内主要的第二信使（second messenger）。细胞内cAMP增多，激活cAMP依赖性蛋白激酶（cAMPdependent protein kinase,简称APK）及蛋白质。后者扩散到胞浆和胞核内，将ATP的磷酸转移到多种限速酶及蛋白质上，从而调节代谢，产生生理效应。CAMP本身可被磷酸二酯酶（phosphodiesterase,PDE）水解成5`-AMP. （2） 抑制腺苷酸环化酶 G蛋白有抑制型Gi,α2肾上腺素激动剂Hi作用于抑制型受体Ri,活化的GTP-Gai抑制AC活性,减少cAMP的生成.Gi的β,γ亚基与α亚基结合成一复合物,就可取消α亚基对AC的抑制. （3）调节离子通道 细胞膜上的离子通透性或膜电位也受激素或递质调节.如迷走神经释放Ach,其激活心肌M胆碱受体,需要G蛋白介导,引起K+通道开放,使细胞膜呈超极化状态,从而减慢心肌细胞的节律性.Gi的β,γ亚基能抑制K+通道的开启. （4）激活钙和肌醇磷脂代谢 肌醇磷脂(inositol phospholipids or phosphoinositides）是第二信使。配体作用于胞膜受体，通过G蛋白转导，激活磷脂酶C （phospholipaseC,PLC)使胞膜内侧的4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidyl,4,5-biphosphate PIP2)水解成两个第二信使,既1,4,5三磷酸肌醇IP3(inositol,1,4,5-triphosphate IP3)及甘油二酯(diacyl glycerol DAG). IP3的作用 水溶性的IP3进入胞浆，其作用是储池（内质网，肌浆网）内的钙释放，是胞内信使。 Ca+浓度升高可引发一系列反应。 血浆中的可通过钙泵泵出胞外，而使cAMP通路的信号衰减或终止。 DAG的作用 DAG脂溶性高，存在于胞内可激活依赖的蛋白激酶C（protein kinase C,CPK)及激活磷脂。CPK是磷脂和 依存的蛋白激酶，可使底物中的丝氨酸和苏氨酸磷酸化，从而调节许多细胞功能。 DAG可磷酸化生成磷脂酸后，再转化成磷脂；也可以脱酰基成为花生四烯酸。 （5）激活鸟苷酸环化酶 鸟苷酸环化酶(guanylyl cyclase,GC)作用于鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate,GTP)而生成环鸟苷酸(cyclic guanosine monophosphate,cGMP).cGMP作为信使的载体,只在少数类型细胞中起特殊的第二信号作用,它的作用不像cAMP那样广泛、全面.配体被胞膜表面的受体识别,结合后,活化膜上的鸟苷酸环化酶,使cGMP浓度增高.后者通过激活cGMP依存的蛋白激酶,简称蛋白激酶G,再活化MLCK（myosin light chain kinase)磷酸化,引起血管平滑肌松弛. 在这些细胞中GC被血中多肽激素心钠素（ANP）刺激，也使血管扩张。 cGMP被酶降解以及GPK底物的去磷酸化，可使cGMP的作用终止，GC也受PDE灭活。 三、药物的构效关系与量效关系  药物的构效关系 1.特异性药物的化学结构与药理作用有密切的关系。 2.结构类似的化合物能与同一酶或受体结合，产生激动作用。取代基团渐增大，内在活性渐减弱，乃至变成部分激动剂或拮抗剂。 3.药物的结构式相同，但光学活性不同而成为光学异构体，它们的药理作用不完全相同。也可发生质的变化：如奎宁为左旋体有抗疟作用，右旋体奎尼丁有抗心律失常作用。左旋体的氯霉素有抗菌作用，而右旋体无抗菌作用。 （二）?? 药物的量效关系 在一定的剂量范围内，药物剂量的大小与血药浓度高低成正比，亦与药效的强弱有关。这种剂量与效应的关系称量-效关系（dose-response relationship). 1.? 最小有效量和最小中毒量 在量效关系的研究中，把能引起药理效应的最小剂量（最小浓度）称最小有效量（minimum toxic dose)或阈剂量（ threshold dose).随着剂量的增加，效应强度也相应加大，直到出现最大效应（maximum effect, Emax)。以后，若再增加剂量并不能使药物效应进一步增加，反而会出现毒性反应，出现疗效的最大剂量称极量。 出现中毒症状的最小剂量称最小中毒量（minimum toxic dose）。常用治疗量应比最小有效量大，而比最小中毒量小得多，并规定不得超过极量，以保证药物作用的可靠性和安全性。 2.量反应和质反应曲线 量-效关系可用量-效曲线表示，由于所观察的药理效应指标不同，可分为量反应和质反应的量-效关系。 （1）量反应：(graded respons)药理效应强度的高低或多少，可用数字或量的分级表示：如心率、血压、血糖浓度、尿量、平滑肌