肺癌中的klf4基因通过下调htert表达及抑制端粒酶活性发挥抑癌作用临床医学肿瘤学专业论文.docxVIP

浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 浙江大学研究生学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发 表或撰写过的研究成果，也不包含为获得逝塑太堂或其他教育机构的学位或 证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文 中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名：兹犰坞 签字日期： J-V，占年乡月2一日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解浙江太堂有权保留并向国家有关部门或机构送 交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权浙江太堂可以 将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、 缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 (必威体育官网网址的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：熏戮耀 导 参名 扮 。l一 签字日期：小，／7年多月2．-日 签 币专f 刚期 √√加 澎 年 矽 们 万方数据 浙江大学硕士学位论文 浙江大学硕士学位论文 致谢 致谢 衷心感谢我的导师胡文献三年来对我的悉心指导和无私帮助。胡老师从课题 的设计、实验工作的开展、技术难题的攻克和论文的撰写上给予我认真的指导， 而且以身作则，培养我严谨的科学精神、求实的工作作风、认真的学习态度。在 课题设计、实施和论文写作、修改中的每一部分都有导师的辛勤汗水，也使我从 中学到许多知识，尤其是他严谨的治学态度、一丝不苟的工作作风、精湛的医疗 技术使我终身受益。 衷心感谢中山大学肿瘤防治中心邓务国教授对我的课题的大力支持和悉心 指导，感谢石丁波老师，李文斌师兄，刘天泽师兄等我的帮助。 感谢邵逸夫医院分子医学重点实验室老师和同学给予的指导和帮助，感谢陈 永霞老师对我实验研究的帮助和指导。 感谢肿瘤科的所有同学，你们带给我的欢乐和回忆! 最后，感谢我的家人一直以来对我的理解、支持和鼓励! 在此，致以最诚挚的谢意! 署名：荚耘路 日期：2015／2／15 万方数据 浙江大学硕士学位论文 浙江大学硕士学位论文 中文摘要 肺癌中的KLF4基因通过下调hTERT表达 及抑制端粒酶活性发挥抑癌作用 浙江大学医学院 肿瘤学 硕士研究生 荚耘路 导 师 胡文献 中文摘要 作为一个重要的转录因子，KLF4(Klqippel．1ike factor 4)在多种细胞进程中发 挥作用。在不同的肿瘤组织中，KLF4可以作为癌基因或者抑癌基因影响肿瘤发 生发展。在前期的实验研究中，我们发现在原发性肺癌中，KLF4表达较正常肺 组织明显下降并显著抑制肿瘤进展。然而，针对KLF4在肺癌中发挥抑癌作用的 机制及与KLF4相关的下游靶点蛋白尚未得到深入探讨。在本研究中，首先我们 通过对公共数据库资料的分析，发现了KLF4与hTERT在肺癌中的表达可能存在 相关性。进而肺癌细胞系和动物模型的实验研究揭示了KLF4对hTERT表达和 端粒酶活性具有负性调控作用。同时，我们通过对肺癌病人的生存分析发现KLF4 和hTERT的表达水平与病人预后及肿瘤进展密切相关。hTERT启动子报告基因 和染色质免疫共沉淀实验证实了KLF4通过与hTERT启动子区域的直接结合发挥 调节作用。随后的细胞功能实验揭示了KLF4能够抑制肺癌细胞活力、转移和迁 移能力，同时过表达hTERT之后可以部分逆转KLF4对于细胞生长的抑制作用。 此外，通过对相关信号通路的研究，我们发现MAPK信号通路可能参与了KLF4 对于肿瘤细胞生长和hTERT表达的负性调节过程。总而言之，本研究系统阐述了 在原发性肺癌的发生发展中，KLF4／MAPK／hTERT信号通路参与肿瘤进展并发挥 重要调节作用，从而为临床治疗提供新的研究方向和治疗策略。 关键词： KLF4；hTERT；MAPK；肺癌 II 万方数据 浙江大学硕士学位论文 浙江大学硕士学位论文 英文摘要 KLF4 downregulates hTERT expression and telomerase activity to inhibit lung carcinoma growth Zhej iang University School of Medicine Postgraduate： JiaYrun lu Supervisor： Hu W色n xian Abstract Krfippel-like factor 4(KLF4)is a transcription factor that contributes to diverse cellular processes and serves as a tumor suppressor or on