对抗癌药物反应相关基因的系统分析研究基础数学专业论文.docxVIP

上海师范大学硕士学位论文 上海师范大学硕士学位论文 第1章绪论 第一章 绪论 §1．1研究背景 癌症是恶性肿瘤中最常见的一种，是由控制细胞生长增殖的机制失常引起的疾病． 癌细胞无限增殖，使患者体内营养大量消耗，容易转移到全身各处，引起患者贫血甚至 器官功能受损，难以治疗．中国在近30年来，癌症在死因中构成比由70年代的10．13％上 升到了22．32％．在城市地区，癌症列居全死因的第一位，而在农村地区，癌症列居全死 因的第二位『11，是严重威胁人类健康的常见病． 众所周知，药物代谢的快慢因人而异，有的患者会比其他患者有着更快的药物反 应f21．而在临床上大多是凭经验用药，许多患者都用同一化疗方案，忽视个体的差异 性，整体上疗效不佳，所以准确预测药物反应对于疾病治疗和病人安全是非常重要的． 然而，个别药物反应的异质性背后的生物学机制现在还不清楚，搞清楚这些机制已经 成为预测药物反应的突破口．个体化医疗的发展为解决这样的问题提供了契机． 个体化医疗(individualized drug therapy)在1999年由Robert和Michel提出，又称精准 医疗．它以患者的大量信息为基础，考虑个体的差异，对于不同患者，或是同一患者 的不同阶段，采取最合适的治疗方法．目前基于患者的各种遗传信息来预测药物反应是 目前精准医学研究的一个重要问题．随着高通量技术的出现，可以以合理的成本测量 很多信息(转录、代谢、表观基因)[3】，这些丰富的基因组数据为系统的识别生物标 志物提供了机会．例如，通过对治疗60个多样癌细胞系的1429个抗癌药物的48个己知 的ABC转运蛋白的分析，发现三磷酸腺苷结合盒转运体(ABC)的表达基因与在肿瘤 细胞系的细胞毒性药物高度相关『41．Garnett等人对639个人类肿瘤细胞进行系统研究， 就发现了与药物反应相关的生物标志如融合基因EWS—FLll，而EWS—FLll是PARP抑制 剂的敏感生物标志[5】．Barretina等人对基因表达、拷贝数变异和基因表达等与药物反 应相关的标志物，利用Elastic—Net方法建立药物反应预测模型『61． 近年来的研究显示癌症的基因组标记与抗癌药物敏感性是相关的，并且已经有患 者受益于这些在临床试验中的生物标志物．例女lJBenjamin Izar等人就在慢性骨髓性白 血病中利用基[]BCR-ABL[7]，在黑色素瘤中利用基[园BRAF[81，用药物靶向这些与药 物反应相关的基因，显著提高了病人生存率．因此，识别与药物反应相关的标志物已 经成为个体化医学发展的重要任务． 1 万方数据 第1章绪论 第1章绪论 上海师范大学硕士学位论文 目前很多抗癌药物敏感性预测的方法是基于表达谱的，需要基因组、蛋白质组、 单核苷酸多态性等海量数据．从人类基因组草图绘制完成后，人类染色体上单核苷酸 多态性的人类基因组单体型图谱计划从2002年起也开始启动，2006年启动的癌症基因 组图谱计划(The Cancer Genome Atlas，TCGA)旨在绘制肿瘤基因组图谱，Sanger中 心的癌症基因组计划(CGP)整合了体细胞突变和缺失图谱等数据等等．这些癌症生 物信息学和系统生物学的基因组数据库的建立，为研究抗癌药物敏感性的预测提供了 机会． 预测药物敏感性的方法有很多，例如Staunton等人利用加权投票分类模型，Riddick 等人利用用随机森林的混合回归模型，Barretina等人利用弹性网络回归模型等等．这 些方法在一定程度上很好的预测了药物敏感性，基于以上模型，我们从以下方面进行 考虑． 因为影响药物反应的机制是复杂的，受到很多因素的影响．性别可以影响身体如 何处理药物，也可以影响适用于身体的药物剂量[9】．Offie P．Soldin等人在研究中就发 现性别能够影响机体的药物反应[10】．年龄也是影响药物的疗效的另一个重要因素．老 年人与年轻人相比有更强的药物不良反应，这可能是与随着年龄的增长肾之类的器官 功能衰退有关flll．然而，参与这一过程的特定基因和途径还没有完全被了解． 除此以外，与药物反应相关的生物标志物可能不会单独的发挥作用．因此，在研 究中不仅要找出单个的基因标志物，还要找出基因和基因之间的相互作用以及与药物 反应相关的模块．例如，Chang等人证明了与Ras信号和E2F转录因子有关的途径模块 可以用于预测药物的敏感性[12]．通过基因组富集分析，可以识别在调控或蛋白质相互 作用网络中与药物反应相关基因