a54修饰葡聚糖plga嫁接物胶束的靶向递药研究药剂学专业论文.docxVIP

浙江大学硕士学位论文 浙江大学硕士学位论文 中文摘要 A54修饰苟聚糖-PLGA嫁接物胶束的靶向递药研究 浙江大学药学院 药剂学 2013级硕士研究生 司徒俊青 导师 杜永忠教授 中文摘要 特异性递送化疗药物及磁共振成像对比剂进入肿瘤细胞是高效肿瘤靶向治疗 和磁共振成像需要解决的问题之一。 本研究在具有肿瘤组织被动靶向功能的葡聚糖一聚(乳酸一羟基乙酸)嫁接物 (Dex-PLGA)胶束的研究基础上，设计并合成了经噬菌体展示技术筛选得到的主 动靶向多肽A54(AGKGTPSLETTP)修饰葡聚糖一聚(乳酸一羟基乙酸)嫁接物(A54- Dex—PLGA)胶束。制备得到的A54一Dex—PLGA嫁接物胶束具有较低的临界胶束浓 度(22．51 l-tg mL-1)和较小的粒径(50 nm左右)，并且可以有效包载抗肿瘤药 物阿霉素(包封率高于75％)，其体外药物释放可持续72 h。A54-Dex-PLGA嫁 接物胶束对两种肝癌细胞系(BEL一7402和HepG2细胞系)同时表现出了较强的内 在化能力，但在BEL-7402肝癌细胞的内在化能力要强于对HepG2肝癌细胞。体 外肿瘤细胞毒性实验证明了A54一Dex—PLGA嫁接物的低细胞毒性和载阿霉素嫁接 物胶束对肝癌细胞BEL-7402的有效抑制作用。荷瘤模型动物体内分布实验结果 进一步证明载阿霉素嫁接物胶束在肝癌BEL一7402组织中的蓄积显著强于HepG2 肝癌组织。 合成得到的A54一Dex—PLGA嫁接物胶束载体可同时包载超顺磁性氧化铁纳米粒 (SPIO)作为MR成像对比剂。共载超顺磁性氧化铁纳米粒后，对阿霉素的包封 率及嫁接物胶束对阿霉素的载药量均无显著变化，药物包封率在80％左右，载药 量在3．8％左右。阿霉素和磁性纳米粒共载嫁接物胶束拥有小于100 nm的粒径， 外加磁场法研究结果表明磁性纳米粒被成功包裹入胶束，且具有良好的分散性。 阿霉素和磁性纳米粒共载嫁接物胶束的体外释放实验结果表明，A54的修饰以及 超顺磁性纳米粒的包载对嫁接物胶束的药物释放无显著影响。细胞共孵育体系的 III 万方数据 浙江大学硕士学位论文 浙江大学硕士学位论文 中文摘要 竞争性摄取实验结果表明A54修饰阿霉素和磁性纳米粒共载嫁接物胶束能够特异 性地被BEL一7402细胞所摄取。MTT法和活细胞染色法实验结果显示了经靶向多 肽A54修饰后的阿霉素和磁性纳米粒共载嫁接物胶束的抗肿瘤药效(IC。约为 0．56 pg／mL)明显强于非A54修饰阿霉素和磁性纳米粒共载嫁接物胶束(IC。约 为1．24 pg／mL)。体外细胞MR成像结果同样证明阿霉素和磁性纳米粒共载嫁接 物胶束能够特异性结合肝癌细胞BEL一7402：采用BEL一7402裸鼠原位移植肝癌模 型进行体内MR成像实验，进一步验证阿霉素和磁性纳米粒共载嫁接物胶束的体 内靶向效果。模型动物的抗肿瘤药效学研究表明，A54一Dex—PLGA／DOX／SPIO胶束 能有效地抑制肿瘤的生长，相比于市售盐酸阿霉素注射剂，能显著降低药物的毒 副作用。本研究结果表明，A54-Dex-PLGA嫁接物胶束通过A54靶向多肽的介导， 能够显著提高抗肿瘤药物的肿瘤组织靶向性，实现BEL～7402肝癌细胞的特异性 摄取，可在提高药物抗肿瘤疗效的同时降低其毒性，同时能够包载SPIO作为MRI 对比剂，在肝癌靶向磁共振分子成像中具有良好的应用前景，成功构建了集诊断 和治疗于一体的多功能嫁接物胶束递药系统A54一Dex—PLGA／DOX／SPl0。 关键词： 葡聚糖一聚(乳酸一羟基乙酸)嫁接物；靶向多肽A54；阿霉素；主动 靶向； 超顺磁性氧化铁纳米粒(SPlO)；磁共振成像(MRI)；诊断与治疗 IV 万方数据 浙江大学硕士学位论文 浙江大学硕士学位论文 英文摘要 Studies on A54 peptide functionalized poly(1actic。。CO。_ glycolic acid)——g-dextran conjugate micelles for target ing drug del 1very Department of Pharmaceutics College of Pharmaceutical Sciences，Zhejiang University Graduate Student： Junqing SITU Mentor： Profe sor Yongzhong Du Abstract Specific delivery of chemotherapy drugs and magnetic resonance imaging contrast agent into tumor cells is one of the issues