foxn1一个新的胃肠肿瘤抑癌基因肿瘤学专业论文.docxVIP

浙江火学硕士学位论文 浙江火学硕士学位论文 致谢 致谢 时间似乎有加速度，进入硕士阶段后，它的速度已经让人望尘莫及。在浙大 求学的两年半如此匆匆，随着毕业论文的完成，我的硕士学习阶段也将接近尾声。 回首往昔，我很庆幸的发现我的所得、命运对我的赐予并没有因为时间加快脚步 而减少。在即将告别的时候，不舍与感激在心头涌动。衷心感谢这几年时间里陪 伴我、关心我、帮助我的师长、亲人和朋友们。因为你们的存在，我在邵逸夫医 院的学习生活才有收获、有乐趣、有色彩。 衷心感谢我的导师胡晓彤副研究员，论文定题到写作定稿，倾注了老师大量 的心血。胡老师在科学研究上严谨、执着、睿智、思路开阔；在生活中谦虚、善 良、温和、无私。几年来不论是在做科研还是做人上，都为我树立了优秀的榜样。 她的帮助和关爱，让我在科研上不断进步，也让我在他乡感到无比温暖。她的教 诲与鞭策将激励我在科研和医学的道路上开拓创新、不断进取。 衷心感谢邵逸夫医院生物医学中心的匡叶叶、墨丽娟、石青岚、汤海美、费 伟强、张陆敏、郑丽丽等老师给予的指导和帮助。 衷心感谢邵逸夫医院捡验科的张钧老师、病理科的傅国祥老师等给予的帮助。 衷心感谢我的师兄隋新兵、陈瑞、黄钟庭及师姐朱婧、赵杰等给予的帮助和 支持。非常高兴能与他们一起学习和工作，共同度过这段难忘的岁月。 衷心感谢一直默默关心我、支持我的亲人和朋友们。是他们的付出使我得以 心无旁骛、专心求学。 感谢其他所有帮助过我的人，你们都是我生命中的贵人，我将怀着一颗感恩 的心，继续前行! 最后，谨向百忙之中抽出时ln-J参加论文评阅和答辩的专家、教授们致以最诚 挚的敬意。 王 玺 2015年2月 万方数据 浙江大学硕士学位论文 浙江大学硕士学位论文 中文摘要 FOXNl，一个新的胃肠肿瘤抑癌基因 浙江大学医学部 肿瘤学 硕士研究生 王玺 导 师 胡晓彤 中文摘要 胃肠道肿瘤是危害人类健康最常见的恶性肿瘤，据WHO统计显示我国胃肠肿 瘤的发病率、死亡率一直位于恶性肿瘤前五位，且皆有继续升高的趋势。肿瘤的 发生、发展是一个多基因参与、多阶段、多步骤的复杂的生物学过程，其中基因 的改变：例如原癌基因的激活及抑癌基因的沉默则被认为是肿瘤发生发展的重要 机制。 目的：我们发现了Forkhead Box超家族中的FOXNl可能是一个新的肿瘤抑癌基 因，该基因在胃肠正常组织中高表达，而在胃肠道肿瘤组织及多数肿瘤细胞株中 低表达，因此我们希望通过相关实验进一步验证该基因的功能并阐明其在胃肠道 肿瘤发生发展中起作用的可能机制。 方法：通过半定量RT．PCR和免疫组化检测胃肠正常组织和肿瘤组织中FOXNl 的表达水平；通过体外脂质体转染，获得稳定表达FOXNl的胃癌和大肠癌细胞株， 观察体外FOXNl对细胞表型的影响，包括细胞的增殖能力、迁移能力、细胞凋亡 及细胞自噬等；通过建立裸鼠皮下种植模型进一步观察体内FOXNl对肿瘤细胞生 长的影响；通过WesternBlot检测相关通路蛋白的表达，研究FOXNl可能的调控 机制；并通过实时定量QPCR验证胃肠癌不同细胞株中microRNA的表达，找出 FOXNI可能的上游表达调控机制。 结果：FOXNl在正常胃肠组织中高表达，而在大多数胃肠肿瘤组织和肿瘤细胞 株中表达降低或沉默。FOXNl蛋白的表达与结直肠癌的低分期(P=-0．003)、较 II 万方数据 浙江大学硕士学位论文 浙江大学硕士学位论文 中文摘要 少的淋巴结转移(P=0．003)、较少的远处转移(P=0．014)及总生存期(P=-0．01 1) 显著相关；与胃癌的低浸润(P=0．01)、低分期(P=o．042)及总生存期(P=O．044) 显著相关。细胞株转染FOXNl后，通过体内外实验发现FOXNl能抑制肿瘤细胞 的生长、迁移、促进肿瘤细胞的凋亡、调节肿瘤细胞的自噬状态。WesternBlot和 流式细胞术结果提示FOXNl通过P13K／AKT，mTOR通路调节肿瘤细胞自噬，并与 细胞凋亡协同促进肿瘤细胞死亡。另外初步探索发现FOXNI可能是 hsa-miR-192．5p的靶基因，但还有待进一步验证。 结论：FOXNl在胃肠道肿瘤中表达沉默或降低，过表达FOXNl具有明显的抗细 胞增殖、迁移能力，并能促进肿瘤细胞的凋亡，除此，FOXNI还可通过P13K通 路调节肿瘤细胞的自噬状态。这提示FOXNl为一个新的胃肠肿瘤抑癌基因，有希 望作为一种潜在的标记物用于肿瘤的早期诊断和风险评估。 【关键词】FOXNl；肿瘤抑癌基因；凋亡；自噬；mieroI斟A 11I 万方数据 浙江大学硕士学位论文 浙江大学硕士学位论文