第14章 细胞增殖调控与癌细胞.pptVIP

第十四章 细胞增殖调控与癌细胞 MPF的生化实质 MPF是一种使多种底物蛋白磷酸化的蛋白激酶：M期周期蛋白依赖性蛋白激酶 (Cyclin-dependent protein kinase，ＣＤＫ)，由Cyclin-Cdk形成的复合物。 MPF=p34cdc2蛋白激酶(Cdk1)+cyclinB周期蛋白 启动细胞从G2期进入M期的相关事件。 2001年10月8日美国人Leland?Hartwell、英国人Paul Nurse、Timothy?Hunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖。 二、周期蛋白 特点：在细胞周期中呈周期性变化。含有一段约100个氨基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与CDK结合。 作用：激活CDK，引导CDK作用于不同底物。 G1型周期蛋白在细胞周期中存在的时间相对较短， M型周期蛋白在细胞周期中则相对稳定。 图14-4 部分周期蛋白分子结构特征 四、CDK和CDK抑制因子 细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)。 只有与细胞周期蛋白结合才具有激酶的活性。 已知的CDK均含有一段相似的激酶结构域，这一区域有一段保守序列，即PSTAIRE，与周期蛋白的结合有关。 cell cycle regulation 六、其他因素在细胞周期调控中的作用 p53蛋白在细胞周期调控中的作用 2、具有浸润性和扩散性（图14-13） 辐射对癌的诱发 自然环境：太阳的紫外线、外层空间的宇宙射线、自然发生的放射性元素的放射性。 医疗、工业和军事活动中人为产生的高能辐射。 诱发机理与DNA突变有关。 图14-24 化学和UV致癌物的作用机制图中随机挑选了p53基因中7个密码子，这些密码在人的癌症病人中有50%会发生缺失或突变。图中显示了几种不同致癌物，包括苯并芘(Benzo[a]pyrene),它是在香烟的烟雾中发现的、黄曲霉毒素B1、阳光中的紫外光等作用于该序列引起突变的机理。每一种致癌物都引起一种不同的碱基置换。图中也显示了由于内源代谢引起的脱氨作用，也会导致C→T突变。 肿瘤发生的进程（progression） ● 为什么大多数细胞都不会发生癌变？ 细胞的恶性转化需要发生多个遗传改变，即一个细胞发生多次遗传突变。 肿瘤发生是一个渐进式的过程，涉及多级反应和突变的积累。 例子：结肠癌(colon)和星形细胞瘤(astrocytoma，一种脑瘤),它们的癌变过程是先后发生几种突变并积累的过程（图14-25）。 图14-25 结肠癌和脑瘤恶性转变的多步发展过程图中的组织学照片揭示结肠癌和脑瘤由正常细胞→转变成良性肿瘤→转变成恶性肿瘤的发展过程中几个明显可分的阶段。a.结肠癌在癌变程中顺序突变事件，注意结肠癌在癌变过程中组织结构由有序向无序的变化。b.星形细胞瘤癌变过程中顺序突变及形态变化，具有与结肠癌发生过程不同的特征。 图14-26 结肠癌发生过程中可能涉及的基因突变及顺序 图14-27 抑癌基因与原癌基因突变对细胞的影响a. 抑癌基因突变对细胞的影响；b.原癌基因突变对细胞的影响 四、肿瘤干细胞 思考题 P412 1、4、6、9、10 什么是细胞周期? 细胞周期各时期主要变化是什么? 试比较有丝分裂与减数分裂的异同点。 说明细胞分裂后期染色单体分离和向两极移动的运动机制。 细胞周期中有哪些主要检验点,各起何作用? 举例说明CDK激酶在细胞周期中是如何执行调节功能的? 3，细胞间相互作用改变 细胞表面膜蛋白（e.g., 受体蛋白）改变，引起细胞间相互作用的改变（如：粘附性改变，易于附着生长，逃避免疫系统的监视和杀伤，etc.）。 4，表达谱改变和蛋白活性改变 主要特征： ? 出现胚胎细胞中的蛋白（与低分化程度有关）； ? 端粒酶活性增高（与无限分裂增殖有关）； ? 异常表达与癌的发生发展相关的蛋白（e.g., 细胞周期 调控、凋亡、粘附、细胞扩散和移动性等）； ? 癌蛋白和抑癌蛋白的表达及活性的变化（见下）。 5，体外培养的恶行转化细胞的特征 培养的癌细胞系：是研究癌的重要材料。 恶性转化（malignant transformation）：培养细胞能象在体内一样不断分裂生长；不断继代，建立癌细胞系。 特征： ? 无限增殖，永生化； ? 贴壁性下降或不贴壁（悬浮）； ? 接触抑制性（contact inhibition）丧失。 培养的癌细胞接触抑制性的丧失 二、癌基因和抑癌基因（cancer-critical genes） 1