PPARγ在妇产科领域的研究进展　.docVIP

PPAR- y在妇产科领域的研宄进展 关键词】过氧化物酶体增殖物激活受体；妇产科，医 院；综述 过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是一组配体激 活的核转录因子，是近年发现的一类超家族核激素受体， 在机体各组织中有广泛表达，处于多种信号转录途径的交 叉点，具有多种生物学效应，现将PPAR的生物学功能及其 在妇产科领域的研究进展综述如下。 1PPAR-丫的结构、配体及生物学功能 PPAR-丫的结构与配体 PPAR有3种亚型，即PPAR a、P、y，3种亚型间同 源性很高，其结构包括4个功能结构域，由6个结构区组成。 N端的A/B区是不依赖配体的活性区，该区的结构在各亚型 相差甚远，是不同亚型PPA R生物功能差异的决定区域；C 区具有高度的保守性，其中70个左右的氨基酸序列构成了 DNA结合区(DBD),用于和目标基因上的PPA R反应元件 (PPRE )结合；D区又称为铰链区，将DBD与配体结合区相 连；C端的E /F区则是配体结合区(LBD)，该区氨基酸序 列的不同使各亚型的PPAR分别对不同配体产生亲和力。在 P PAR超家族中生物学功能最复杂且研究最多的是PPAR-丫。 PPA R -Y及其他核受体超家族必须与相应配体结合后才能 活化。一旦与配体结合活化后，PPAR-y与维甲酸类X受体 (RXR )结合形成一个异二聚体，然后招募一系列协同因 子，后者则在PPRE特定基因的启动子区域与异二聚体结合， 起到调节传导的作用。目前己知PP AR-Y存在多种配体和 激活物，可分为合成型和天然型配体两大类。在合成配体 中，噻唑烷二酮类药物(TZD s)是PP AR-Y选择性激活 物，具有较高的亲和性。PP AR-丫天然配体来源于饮食及机 体的代谢产物，一些不饱和脂肪酸及其衍生物可作为PPAR- Y的天然配体。实验证实前列腺素D2的衍生物1 5 -脱氧_ △ 12，1 4-前列腺素J2 (1 5d-PGJ2)的结合作用最强，在 微克分子浓度水平即可激活P PAR- y ,是目前使用最广泛 的PPAR-丫天然型配体［1 ］。 PPAR-Y的生物学功能 配体激活后的PPAR-Y具有多种生物学功能，包括调控 脂肪和糖代谢；控制单核细胞分化成熟，诱导巨噬细胞凋 亡，抑制炎症反应；诱导肿瘤细胞分化和凋亡，抑制肿瘤 血管生成；促进排卵；抗肝纤维化作用；抗动脉粥样硬化、 降血脂和降血压等。其中最重要的作用之一是增强胰岛素 的敏感性。研宄发现游离脂肪酸水平升高可降低胰岛素敏 感性，减少肌肉中葡萄糖的摄取，而TZD s/PPAR-丫可促进 脂肪组织中脂质、脂肪酸的清除，同时不增加转运到肌肉 组织的游离脂肪酸，使肌肉组织对游离脂肪酸的摄取减少， 改善胰岛素抵抗；肿瘤坏死因子a (TNF-a)、瘦素( Leptin）降低胰岛素敏感性，而PPAR - 丫激动剂可减少TN F-a、Leptin的生成，从而改善胰岛素抵抗［2］。佟晶洁 等［3］将TZDs之一罗格列酮应用于单用胰岛素治疗控制不 良的2型糖尿病病人，使病人的血糖得到持续控制。PPAR- Y对于脂肪合成，成熟脂肪细胞的存活以及脂肪酸的吸 收，脂质储存和能量平衡的基因表达也是必不可少的。 LAPSYS等［4］应用逆转录-聚合酶链反应（RT-PC R）技术 研究发现，P PAR-丫与肌肉组织脂蛋白脂肪酶（LPL ）、脂 肪酸转运蛋白1 （FATP-1）、肉毒碱棕榈酰基转移酶-1 （Mcptl）的表达密切相关，提示PPAR -丫参与肌肉组织的 脂肪酸代谢。PPAR-丫配体有着强大的抗炎作用，可以显著 抑制单核/巨噬细胞表达和分泌白细胞介素6 （IL -6）、TN F-a及基质金属蛋白酶（MM Ps）等炎性递质，从而显著抑 制病灶处的炎症反应。研宄发现，在结肠癌、乳癌、前列 腺癌、肺癌细胞中PPAR-丫激活后可通过其下游目的基因， 如抑癌基因（P TEN）、原癌基因（c -myc）、p 27和间质金 属蛋白酶9 （MMP -9）等，抑制肿瘤细胞增生，促进肿瘤细 胞分化，诱导凋亡，具有强大的抗细胞增殖作用［5?7 ］。 2PPAR- y与卵巢功能及胎盘发育 PPAR-丫与卵巢功能 P PAR-y主要在颗粒细胞中表达，通过影响颗粒细胞的 发育和直接作用于卵母细胞来实现体细胞与卵母细胞信号 传导。⑶I等［8］采用基因位点重组系统技术，中断PP AR-Y在卵巢中的表达，导致1/3的雌性不孕以及其余的雌 性生育能力降低，表明PPAR -Y在正常卵巢中发挥重要的 作用。激活的P PAR-Y能促进从未成熟小鼠体内获得的颗 粒细胞分泌孕酮。用合成的和天然的P PAR - 丫配体处理猪 的卵泡膜细胞后孕酮产物增加。内源性PPAR-y配体PGJ2 促进培养2 4h后的牛黄体细胞合成孕酮。卵泡和黄体发育 过程中组织重塑和血管形