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脂肪酸合成酶抑制剂及其抗肿瘤的作用的研究进展 　　[摘要] 研究发现脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FAS）是一种可能的癌基因，在一般正常组织中表达较低，但在多种恶性肿瘤中表达较高，且FAS的高表达与肿瘤的发生、发展以及预后密切相关。近年来大量研究表明，FAS抑制剂具有明显的抗肿瘤作用，其机制与诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤侵袭及转移等有关，同时FAS抑制剂也具有增敏化疗药物的作用。本文对近年来FAS抑制剂抗肿瘤作用机制进行综述，对其抗肿瘤作用的研究方向进行展望。 　　[关键词] 脂肪酸合成酶抑制剂；奥利司他；抗肿瘤作用 　　[中图分类号] R977.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）15-0152-04 　　[Abstract] It has been proved that FAS is a potent oncogene. Its expression and activity is normal in most of the non-neoplastic cells， but it is over-expressed and associated with poor prognosis in several human malignancies. Recent studies show that FAS inhibitor can induce significant anti-tumor effect. It reduces cell proliferation， enhances apoptosis， inhibits tumor invasion and metastasis， while it is also an chemosensitization for other chemotherapy drugs. In this paper， the anti-tumor mechanism of FAS inhibitors is reviewed to prospect the research direction of its anti-tumor effect. 　　[Key words] Fatty acid synthase inhibitor； Orlistat； Anti-tumor effect 　　脂肪酸合成酶在哺乳动物细胞内以含7个功能域的单链多功能酶的形式存在，是一个同型二聚体，分子量约273kDa[1]，这种胞质酶在还原型辅酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）的存在下催化乙酰辅酶A和丙二酰基辅酶A合成16碳棕榈酸反应，在调节脂肪酸链长度中起着至关重要的作用。其不仅是脂肪酸合成中的关键酶，也在胚胎发育、肥胖和癌症生物学中具有重要的功能[2]。正常情况下，FAS在脂肪生成的组织如肝脏、哺乳期乳腺、胎肺以及脂肪组织中表达较高，而在其他大多数细胞中表达较低。近年来研究发现[3]，FAS驱动的脂肪合成具有致瘤性，在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、软组织肉瘤等多种恶性肿瘤中都具有过度表达，这种高表达与肿瘤的发生、发展、病变级别、恶性程度及预后等相关[4]。 　　因此，通过选择性抑制FAS从而减少恶性肿瘤细胞生存成为肿瘤诊治的一种新思路，目前在这方面已经开展了大量的实验研究，且取得一定成果。 　　浅蓝菌素是最早应用于抗肿瘤研究的FAS抑制剂，Loftus TM等在浅蓝菌素基础上合成小分子化合物C75，研究发现对肿瘤发生、发展确有抑制作用，但是同时具有反应不可逆性、低特异性、高度化学反应性、对细胞正常活动的干预以及毒性作用等[5]，限制了其作为抑制FAS的靶向化疗药物应用于临床。近年来，对另一种新型FAS抑制剂――奥利司他（四氢利普司他汀，tetrahydrolipstatin）的研究日益增多。奥利司他是脂抑素利普司他汀（lipstatin）的氢化衍生物，具有更加稳定的结构，是近年来较为热点的抗肥胖药物。临床应用广泛，安全性较佳，主要在胃肠道内抑制胃内及胰腺的脂肪酶发挥减肥作用[6]，而必威体育精装版发现其能够与FAS的硫酯酶（thioesterase，TE）功能域的相互作用对FAS产生抑制。研究发现[2]奥利司他同样能够抑制体内外肿瘤发生发展及其侵袭行为。现以奥利司他为重点，就近年来的研究结果介绍其作用机制。 　　1 诱导肿瘤细胞凋亡 　　细胞凋亡是一种程序性死亡（programmed cell death，PCD），其失效可以导致多种癌症的发生。奥利司他在多种细胞株中都表现出诱导肿瘤细胞凋亡的能力。 　　1.1 活化细胞凋亡信号传导通路