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基质金属蛋白酶与椎间盘退变相关性研究进展 　　【摘要】 有证据表明，MMPs（Matrix Metalloproteinases）在椎间盘退变（IVDD）中起着重要作用，能加速椎间盘细胞外基质（ECM，extracell matrix ）的退变进程，也有大量免疫组化证据的支持。目前MMPs、TIMPs与IVDD相关性的基础研究很多，是颈肩腰腿痛预防、诊断、干预和治疗的基础研究热点，本文就MMPs在IVDD作用相关性的研究进展做一综述。 　　【关键词】 基质金属蛋白酶； 椎间盘退变； 相关性； 研究进展 　　doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.16.056 　　临床上颈肩腰腿痛的首要诱因是椎间盘退变突出，椎间盘退变（IVDD）是其病理基础，IVDD的原因和退变机制十分复杂，其影响因素之间又相互联系，除了与椎间盘内乳酸堆积、社会因素（如吸烟）、体重、剧烈运动等密切相关外，还有如下几种因素：（1）氧化应激。研究认为生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白及酶变性及DNA损伤、导致细胞功能异常、死亡或凋亡是其毒性作用的表现；退变椎间盘细胞本身产生NO的同时加速了自身凋亡，使椎间盘退化[1-4]。（2）炎症因子。炎症因子影响椎间盘细胞活性、胶原蛋白及蛋白多糖的代谢，介导椎间盘组织中血管及神经的长入；介导纤维环血管长入而产生相应临床症状，是肿瘤坏死因子（TNF）-α/核因子（NF）-kB等的作用；白介素（IL）-1可促进蛋白多糖的降解，而IL-6可使炎性细胞聚集，增加细胞炎症因子释放；NO的介导作用抑制软骨细胞蛋白多糖合成[5-9]。（3）生物力学。持续1～2周的剪切力作用使髓核组织承重能力丢失及纤维环破坏，诱导其退变[10]。（4）细胞凋亡因素。Wang F等[11]研究发现，细胞合成II型胶原基质蛋白的量和椎间盘软骨终板细胞活性随着凋亡程度的增加而下降；椎间盘细胞可通过死亡受体途径发生凋亡，导致IVDD发生[12]。（5）椎间盘营养通路，终板硬化可能是IVDD产生的始动因素之一[13]。Gruber等[14]研究也认为终板硬化是IVDD的可能因素；但最近有报道[15]提示，软骨终板营养扩散主要与终板孔隙率及扩散系数相关，随着年龄增长，椎间盘几乎都会发生退变，只有23%～58%有症状的IVDD患者有终板硬化现象。椎间盘营养供给下降可能与椎体毛细血管密度下降相关，终板硬化并不是IVDD的始发因素[16]。（6）MMPs与金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs，tissue inhibitors of metalloproteinases）。这两种物质均存在于ECM中，国内已有研究认为ECM的变化是椎间盘力学特性丧失的直接原因[17]。目前MMPs、TIMPs与IVDD相关性的基础研究很多，是颈肩腰腿痛诊断、预防、干预和治疗的热点，本文就MMPs在IVDD作用相关性的研究进展做一综述。 　　1 MMPs的特点 　　MMPs主要参与ECM的代谢，是ECM降解过程中必不可少的一类蛋白水解酶，需要Ca2+、Zn2+等金属离子辅助。特点有：（1）催化机制依赖于活化中心的Zn2+，有一个疏水性N-终端序列和一个高度保守区PRCGVPD，为MMPs的决定性的多肽；（2）以酶原形式分泌并存在，受内源性生长因子和细胞因子调节，通过蛋白水解酶而激活，TIMPs能抑制其活性；（3）结构上有40%～50%同源性；（4）至少能分解一种基质。MMPs分为胶原酶、明胶酶、基质降解酶、膜型实用蛋白酶和其他5个亚类[18]。起主要作用的是MMP-1、3，MMP-1是胶原酶类，主要降解ó型胶原，而MMP-3是以基质中PG和糖蛋白为主要作用底物的基质降解酶，在ECM降解过程中起关键性作用，还可降解ò型胶原的非螺旋区，使ECM降解加快。 　　2 MMPs在椎间盘退变中的作用 　　目前已发现28种MMPs，而在影响IVDD的ECM中相关研究较多的MMPs有MMP-1、2、3、7、9、13。沈正清等[19]用半定量RT-PCR和免疫组织化学法分别检测退变和创伤的腰椎间盘髓核中的MMP-3mRNA和MMP-3蛋白，发现退变的腰椎间盘髓核组织中两种蛋白的表达明显高于创伤者，MMP-3可能作为腰椎间盘退变的重要调节因子，参与退变进程。研究发现正常髓核内有一定量的MMP-9表达，退变腰椎间盘髓核的MMP-9RNA、蛋白质表达成倍升高，说明退变髓核组织MMP-9代谢活跃，与椎间盘退变、突出密切相关[20]。另有研究表明，在退变椎间盘髓核组织中MMP-2、MMP-14的表达与椎间盘退变程度呈正相关，二者参与了椎间盘的退变过程；该研究还认为：椎间盘结构破坏、髓核弹性丧失、椎间盘出现退变，是MMP-2表达加强、对组织过度破坏，引起椎间盘基质的降解和蛋白多糖含量下降、