基质金属蛋白酶和白细胞介素―10因子在抗肝纤维化中作用机制.docVIP

基质金属蛋白酶和白细胞介素―10因子在抗肝纤维化中作用机制 　　[摘要]　肝纤维化是临床上常见的病理生理改变，其发生发展是个动态的过程，现已明确肝纤维化有可逆性。随着循证医学和现代生物技术的不断发展，对抗肝纤维化相关细胞因子的作用机制也得到逐步的阐明。现已明确，肝星状细胞（HSC）的活化和细胞外基质的不断生成和降解决定了肝纤维化的转归，在抗纤维化的众多细胞因子中，基质金属蛋白酶家族对细胞外基质的降解起着至关重要的作用。白细胞介素-10不仅可以使TGF-β1、EGF等细胞因子的表达下调，从而减少HSC细胞的活化与增殖，而且可以刺激基质金属蛋白酶的合成，进而增加细胞外基质的降解。本文将对基质金属蛋白酶和白细胞介素-10的特征及其在抗肝纤维化中的作用展开综述。 　　[关键词]　肝纤维化；基质金属蛋白酶；白细胞介素-10 　　[中图分类号]　R392.1 [文献标识码]　A [文章编号]　1673-7210（2012）12（a）-0033-03 　　肝纤维化是临床上常见的病理生理改变，近年来对肝纤维化的研究逐渐成为热点。现已明确，肝纤维化是以肝星状细胞（hepatic　stellate　cell，HSC）的活化为中心，细胞外基质（ECM）异常沉积为特征，是机体对损伤的一种修复机制[1]。但这种修复却导致细胞外基质的异常且过量的沉积，肝窦内皮下出现基底膜，内皮细胞窗孔消失，肝窦呈毛细血管样改变，导致肝内血管的阻塞、混乱分隔的形成等组织形态学变化，形成门静脉高压，并进一步形成肝硬化。HSC在受到细胞因子的刺激后表现为较强的分化能力，可以表达神经蛋白和神经生长因子及其受体，并可分化成脂肪细胞，而这种分化与星状细胞内贮存的维生素A有密切关系[2]。在肝纤维化的形成过程中，Kupffer细胞在起始活化中起重要作用，而肝细胞、血窦内皮细胞、肝星状细胞等都参与纤维化的形成。众多的细胞因子参与，形成细胞网络状作用，如肿瘤坏死因子（TNF）及血小板衍生生长因子（PDGF）等。已经活化的HSC可以分泌转化生长因子-β（TGF-β）、表皮生长因子（EGF）等以维持自身的活化，同时又可以通过旁分泌的形式刺激未活化的HSC，从而使HSC活化持续并不断放大，分泌胶原、非胶原蛋白、蛋白多糖等细胞外基质。即使此时去除病因，肝纤维化的发生也将持续下去。在抗纤维化的众多因子中，以基质金属蛋白酶（matrix　metalloproteinases，MMPs）和白细胞介素-10（IL-10）的作用较为突出，对两者的研究也相对较多。本文将对这两种细胞因子的功能和其在抗肝纤维化中的积极作用展开综述。 　　1　基质金属蛋白酶 　　1.1　基质金属蛋白酶的生化特征 　　在参与降解ECM的众多酶中，MMPs家族起着突出的作用[3]。目前发现，MMPs家族有25个成员，相互之间有相同或相似的分子结构，这些蛋白酶最初的分泌形式都是酶原，可以在Zn2+和Ca2+的作用下激活，前肽结构域中高度保守序列的Cys残基与催化结构域的保守序列HEXHXGH内的锌离子配对，抑制酶的活化。根据作用底物的不同，目前将该家族成员分为5个功能亚型，即胶原酶类、明胶酶类、基质分解素、膜型MMPs、弹力蛋白酶。MMPs的合成受多种细胞因子和激素的调节。原癌基因c-jun和c-fos在MMPs的活化中起重要作用，白介素-1α和白介素-1β均可以诱导MMP-1/13的合成，转化因子和视黄素可以使MMP的表达增加。MMPs是以酶原的形式分泌的，只有活化后才具有降解ECM的功能，前体分子的激活有两种途径，分别是蛋白酶裂解催化激活形式和非蛋白酶裂解激活形式，后者如SDS、汞制剂、含巯基制剂等。含汞化合物对MMPs的激活机制称为“半胱氨酸开关”模型[4]。MMP-1、MMP-3和MMP-8主要以级联放大方式被纤溶酶活化，而MMP-2和MMP-9的活化均发生于细胞表面。活化后MMPs表现其生物活性，并受酶抑制剂（IMPs）的调节。IMPs共分4个种类，基本功能相似，通过抑制基质蛋白酶的活性调整基质的沉积和降解。目前多项研究显示，基质蛋白酶的降解产物对基质蛋白酶的激活可能具有正反馈作用。 　　1.2　基质金属蛋白酶在抗肝纤维化中的作用 　　MMPs可降解正常肝脏组织中的基质成分和间质胶原，因此在肝纤维化中起重要作用。随着细胞分离方法的改进和分子生物技术的不断发展，MMPs分子领域的作用被不断揭示。在肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化等脏器病变中，MMPs均表现出强大的基质降解作用[5]。窦周间隙中含有由Ⅳ型胶原、LN和蛋白质多糖所组成的基质，当肝星状细胞受到刺激转化为成纤维细胞时，72kD　Ⅳ型胶原酶/明胶酶表达增加，使增生的基质降解。Kupffer细胞也可以分泌MMPs，动物实验证明，大鼠肝脏内活化的Kupffe