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生化药物的现状及发展趋势 诺贝尔化学奖获得者科尔预言,20 世纪是物理和化学的世纪,而21 世纪是生物科学世纪,这句话有两层含义:一是生命科学取代物理和化学成为带头学科,二是生物技术作为一项产业将在未来的社会和经济发展中起支柱作用,故生化与生物技术药物的提法更合理更科学,更能体现科技发展的方向。 一、生化药物的研究开发现状 90 年代单生物技术药物我国已有近16 个产品投入市场,有20 多种基因工程药物处于开发阶段。1996 年,我国生物技术药物的产值为18 亿元,,到1997 年上市的基因工程药物有12 种,年产值达30 亿元,2000 年年产值达69亿元,2003 年产值达99 亿元, 2004年，我国生物制药产业实现工业总产值271.55亿元，同比增长24%，2005年总产值336.98亿元，比上年同期增长37%。 2006年，工业总产值422.48亿元，比上年同期增长21.78%。2007年1-11月实现累计工业总产值477.03亿元，比上年同期增长了19.92%。 目前国内市场生产的生化与生物技术药物主要是基因乙肝疫苗, IFN2α, IL22 , GM2CSF , EPO ,重组链激酶,重组表皮生长因子,促肝细胞生成素等15 种基因工程药物; t2PA , IL23 ,重组胰岛素,尿激酶(UK) ,rh2SOD 等十几种多肽药物在进行Ⅰ～ Ⅲ期临床试验,单克隆抗体研制已由实验进入临床,B 型血友病基因同治疗已获得临床疗效,重组凝乳酶等40 多种基因工程新药正在进行研究开发 全球生物技术制药公司已达2000多家,其中美国就有1300多家,欧洲700家,生物技术药品市场45%在美国,28%在欧洲,31%在世界各地。研发经费及专利申请同样是欧美占很大比重。目前主要生化技术公司大部分在美国,如Amgen、Ge2netics institute 、Genzyme 、Chiron 和Biogen 等。 由于研发费用大,开发时间长,目前在国际上真正投入市场的品种并不多,经上市的生化技术药分3大类:重组治疗蛋白质和酶、重组疫苗和诊断或治疗用的单克隆抗体。从用途上看,主要集中在治疗心血管疾病、糖尿病、肝炎、肿瘤、免疫性疾病、抗感染、抗衰老和计划生育等方面的新药。 二、生化药物的创新途径和方法 1、我国生化药物的发展应瞄准世界的主流方向 (1) 欧美哺乳类动物细胞表达产品多。而我国已批准上市的生物技术药物中,大肠杆菌表达产品占大多数,只有EPO ,CHO 表达的乙肝疫苗,P53 重组腺病毒注射液等为哺乳类细胞的表达产品,而在临床试验的生物技术药物,很难找到哺乳类动物细胞的表达产品。 (2) 欧美出现拮抗作用为主的新生物技术药物,而我国仍是以细胞因子等激动剂为主。 (3) 国外基因重组治疗性抗体发展十分迅速,我国仍然停留在鼠源单抗。 综上所述,我国在生物技术药物的研究和开发方面存在偏离世界主流方向的倾向。 2、以天然生化药物为先导化合物 我国入世后,生化与生物技术药物面临的最大挑战是知识产权的压力。在生化药物中,我国传统的仍占大多数,从广义分析,天然存在的生化药物可以认为是新药的先导化合物。如果根据其对物质结构与功能关系的了解,借助于计算机,将生化、分子生物学、药物化学、药理等知识综合起来,进行新型药物的计算机辅助分子设计,就能制成数以万计的新化合物,进行定向筛选,将会大大提高新生化药物研制的成功率。 通常采用的策略是: (1) 以化学研究为主的生物活性成分研究,可获得多种活性化合物,对其进行结构鉴定和分析,并以此为基础,定向研究其药理作用,最终发现新的活性成分。 (2) 以药理活性为导向的生物有效成分的研究,实际上是活性评价与生物分离相结合的策略。通过药理活性的评价,就可确定需要分离的部位和组成,较快地获得有效成分。 上述两种策略的思路和方法不同,实际采用的基本技术是一致的。为了提高新技术条件下的工作效率,还应尽快建立生物活性评价的高通量筛选模型,采用高通量药物筛选方法,对快速分离得到的各种样品进行活性评价,获得各种样品的活性信息,并在此基础上建立样品制备和样品库、样品信息库。 三、我国生化药物的研究方向 根据国际未来十年的发展趋势,生化与生物技术药物的开发主要集中在以下5 个类别的产品 单克隆抗体 反义药物 基因治疗药物 可溶性蛋白质类药物 疫苗 其中单克隆抗体最引人注目,当今世界处于临床试验的各类单克隆抗体已超过100 个。 1、利用基因工程技术开发天然资源贫乏、量少、难以获得的生物活性物质。世界各国研究成功的生物技术药物近100个品种,并有近千种药物在进行I～Ⅲ期临床试验和FDA 评价。 2、利用蛋白工程研制新药。利用蛋白质工程技术对现有蛋白质一类药物进行改造,使其具有较好性能,是获得具有自主知识产权