第六章 米药物与制剂.docVIP

纳米药物与制剂新型制剂技术与药物纳米化纳米技术(Nano)从本质上讲就是人类按照自己的意愿直接操纵原子、分子制造物质的技术，被国际上公认是21世纪最具有前途的科研领域。包括临床诊断用的纳米材料、保健品及日用化学纳米材料，纳米药物实际上是纳米复合材料，或称纳米组装体系组装合成的纳米结构。它的基本内涵是以纳米颗粒以及它们组成的纳米丝管为基本单元在一维、二维和三维空间组装排列成具有纳米结构的体系。美国FDA于2000年初已批准阿霉素脂质体制剂进入市场，国内也有1-2种制剂获得了临床批准文号。P. Couvreur已经用动物模型，对聚氰基丙烯酸烷基酯衍生物纳米粒子能否增加口服胰岛素的吸收进行了研究。研究发现，聚丁基氰基丙烯酸酯纳米微囊包覆的胰岛素，经患糖尿病的兔子口服给药后，糖血症减低50-60%，而未包覆的胰岛素对糖血症没有影响。Y. Kawashima等人报道，美洲鳗的降血钙素，用表面覆盖有脱乙酰几丁质的聚D，L-丙交酯醣脂类纳米粒子作载体，在兔子的胃肠道中吸收能力增强。他们也研究了几丁质包覆的脂质体对胰岛素在兔子的肠道中吸收的影响，研究结果表明，这种脂质体装载的胰岛素，口服后能大大地降低血液中葡萄糖浓度。Sakuma研究小组证明，带有疏水骨架和亲水支链的接枝共聚合物纳米粒子，能增加兔子对鲑鱼的降血钙素的吸收。 合理设计载体的化学结构，必须考虑药物的特性和载体所具有的动力学性质。新的化学物质常用来制备有前景的药物载体。例如，M. Saffran等人提出一种经结肠给药的体系，在这个体系中，肽类药物用偶氮芳香环基团交联的聚合物进行输送。用这些聚合物包覆的肽类药物受到保护, 而免受胃肠道中酶的降解。由于偶氮键仅被结肠里的微生物酶切断，因而药物随后在大肠中释放。 药物纳米化目前已出现了很好的产业前景。国际上已有许多有关药物颗粒纳米化技术的专利报道，例如：美国专利号US5500224（1996年），采用油/水乳液分散法制备技术，平均粒径为220～500nm；美国专利US5916586（1999）采用聚合物共混加工技术来制备蛋白质稳定化的药物活性组份纳米颗粒，其颗粒平均粒径为200nm以下；美国专利US4826689（1989）采用反溶剂沉淀法制备微米级药物颗粒，以及超临界反溶剂法制备纳米颗粒技术等。目前的研究大部分还处于实验室研究开发阶段，只有极少的的药物已做成纳米化胶囊（数百纳米尺度的直径）作为商品出售，如美国Nexstar公司近期商品化的脂质体纳米化胶囊药物1999年的销售额为2000万美元。 在药物纳米化研发方面，还有值得一提的是，因为某些纳米材料的一些特殊的性质，在诊断试剂、核酸分子分离纯化，乃至某些具体的疾病治疗方法中具有重要的应用前景。例如，采用超微金颗粒制成金溶胶，接上抗原或抗体就能进行免疫学的间接凝集试验，可用于快速诊断。如 DAB标记第二位点。此外，A. Matsubara等人还开发出利用不同尺寸的纳米金属微粒进行双标记的技术。如果在免疫金及银增强之后采用四氧化锇，则可能造成对银的腐蚀-使得银颗粒的尺寸减小，或整个地去处它们。为避免这个问题，可以采取以下任何一个措施（1）降低锇的浓度；（2）在银增强之后采用金调节；（3）采用金增强剂以代替银。如果不使用乙酸双氧铀，不太会出现银腐蚀的问题。如果有这样的问题，R.W. Burry和其合作者发现采用0.1 % OsO4代替其1 %的量，可很好地解决这个问题。 SiO2与Au纳米微粒在某些生物环境中具有明显的小尺寸效应，如Au纳米微粒能提高视黄醛薄膜的光电流和稳定性，SiO2与Au纳米微粒能提高葡萄糖氧化酶的活性及稳定性。唐芳琼等人利用纳米金属微粒的比表面积大、表面反应活性高、吸附能力强等优点，把纳米微粒引入到葡萄糖氧化酶（GOD）固定化研究中，发现纳米微粒可显著提高GOD酶电极响应灵敏度和使用寿命。亲水、憎水的纳米金微粒均具有很好的导电性，在GOD与电极间传递载流子。同时，憎水纳米微粒所携带的反胶束可以为GOD提供一个水溶性微环境，减少在引入高分子辅助酶基质时带入的极性有机溶剂的接触，提高固定化酶的催化活性。 从纳米药物或药物载体的制备、优势与应用，作为医学诊疗的辅助制剂等发面的发展来看，进展是很大并且很快的，预示出诱人的工业化前景，以及必将为人类健康关怀事业作出巨大贡献。纳米科技对中药现代化的推进作用也逐渐为人们所认识，关键是如何在药物纳米化，以及发现纳米化所带来的新效应方面还亟待有所突破。 一、纳米药学的产生及纳米药物的作用特点及机制 1.纳米药学的产生与发展 纳米粒子(Nanoparticle)也叫超微颗粒，一般是指在1～100nm间的粒子微小结构，处原子簇和宏观物体交界的过渡区域，是一种典型人介观系统它具表面效应、小尺寸效应和宏观量子隧道效应。20世纪80年代，国外首先发