肾间质纤维化动物实验研究进展及肾间质纤维化的基因治疗.docVIP

肾间质纤维化动物实验研究进展及肾间质纤维化的基因治疗 国际泌尿系统杂志2006年3月第26卷第2期InternationalJournalofUrologyandN印h0,M8r2006,Wd.26NO.2 肾问质纤维化动物实验研究进展及 肾问质纤维化的基因治疗 李萍综述刘伏友刘虹审校 f摘要】肾间质纤维化是肾脏疾病进展的关键过程,并越来越多地受到人们的重视.多种实验模型 研究目前主要认为,肾问质纤维化是各种细胞,细胞因子,炎症因子,炎症介质等诸多因素相互作用,导致细 胞外基质(ECM)代谢失衡,在问质异常积聚所致.以基因技术为基础的治疗方法能阻断和延缓肾问质纤维 化的进程,成为近来研究的热点. 【关键词】肾小球硬化症,病灶性;基因疗法;纤维变性 [中图分类号]R592.32[文献标识码]A[文章编号]1673—4416(2006)02-0261-07 肾问质纤维化(RIF)是多种肾脏疾病发展至终 末期肾功能衰竭的共同通路.慢性肾脏疾病发生 后,进行性纤维化和慢性肾衰的发生几乎不可避免, 目前的研究证实,肾脏间质纤维化程度与肾功能减 退的相关性,比肾小球硬化与肾功能减退的相关性 更为密切】.大量的动物实验为研究肾问质纤维化 的发生机制,干预措施等方面提供了依据.以基因 技术为基础的治疗方法能阻断和延缓肾间质纤维化 的进程.本文就相关方面的研究进展作一综述. 1实验动物模型的制作 建立一种理想的肾间质纤维化动物模型,对于 研究肾问质纤维化发生机制以及探寻各种延缓和阻 断肾纤维化进展的新方法,具有十分重要意义. 1.1单侧输尿管梗阻(unilateralureteraloeelusion, UUO) 此模型是应用最为广泛的研究肾问质纤维化的 实验动物模型.通过结扎单侧输尿管引起.肾脏引流 系统的阻塞,导致急性肾脏功能的改变和慢性肾脏 结构的损害,模拟临床上常见的输尿管梗阻导致的 肾间质损伤.因持续尿路压力升高,肾血流降低,静 脉引流阻塞,巨嗜细胞浸润,纤维细胞增殖,瘢痕形 成,从而导致间质纤维化,肾功能衰竭.UUO模型 制作相对简单,有较好的重复性,肾问质纤维化发生 迅速,可观察到肾脏细胞转分化过程.多种证据表 明,此种模型的一些研究结果与梗阻后肾病病人的 观察结果相似,啮齿类动物的UUO模型可反映人类 作者单位:410011长沙,中南大学湘雅二医院肾内科 - 综述? 梗阻性肾病和纤维化肾脏疾病过程J.因此,UUO 模型是一种研究肾纤维化发生机制,肾脏细胞转分 化和评价肾纤维化治疗方法的理想模型. 1.2肾大部切除 多采用5/6肾切除一期法,切除后肾脏特征性 改变有:肾脏早期代偿性肥大,肾小球高灌注,高滤 过,高压力,继之出现肾小球硬化,毛细血管囊萎陷, 系膜进行性扩张,小管间质性损害,后者表现为小 管细胞萎缩,小管扩张,问质炎症细胞浸润,纤维化, 最终发展为肾功能衰竭.也有人做大鼠2/3肾切除 模型,研究残余肾单位功能的破坏过程及机制.还 有人做7/8肾切除模型和3/4肾切除模型以制作进 行性肾小球硬化和慢性肾衰模型,发现两种模型大 鼠表现相似.7/8肾切除大鼠可作为研究小球硬化 或透明变性及不同药物对肾炎作用的有用模型.5/ 6肾切除是目前公认的研究肾脏纤维化和硬化的良 好模型,被广泛用来研究慢性肾功能衰竭的发病机 制以及饮食和药物干预的研究. 1.3马兜铃酸肾病模型 该模型采用动物皮下或腹膜,腹腔内注射马兜 铃酸的方法,也有用关木通浸膏水溶液间断灌胃的 方法.主要用于研究马兜铃酸的肾脏毒性及其对其 他脏器的毒性作用,也可用于研究慢性肾间质纤维 化的机制.马兜铃酸对肾组织有慢性毒性作用,可 引起大鼠慢性肾间质纤维化.表现为肾功能损害, 肾小管细胞萎缩,间质炎症细胞浸润,注射部位可见 国际泌尿系统杂志2006年3月第26卷第2期InternationalJournalofUrologyandNephrology,Mar2006,Vo1.26NO.2 成纤维细胞肉瘤,肾小管间质TGF—Bl,CTGF,PAI 一 1及TIMP—ImRNA表达水平升高且它们在肾小 管问质的蛋白质表达也显着上调,且日益增多等. 此模型提供了一个研究肾问质纤维化病理生理途 径],间质性肾炎中细胞因子的作用和机制的有用 模型. 1.4其他肾间质纤维化动物模型 除上述几种常用的肾问质纤维化的实验动物模 型外,还有环孢素A肾病模型,嘌呤霉素肾病模型, 腺嘌呤肾病模型等.它们均为研究肾问质纤维化发 生机制,干预治疗等提供参考依据. 2动物实验对肾间质纤维化机制的研究 多种实验模型研究目前主要认为肾间质纤维化 是各种细胞,细胞因子,炎症因子,炎症介质等诸多 因素相互作用,导致细胞外基质(ECM)代谢失衡, 在间质异常积聚所致.其机制之一为:各种’肾脏损 伤因素导致