肝衰竭免疫发病机制若干研究进展 传染病诊治国家重点实验室课件.pptVIP

肝衰竭免疫发病机制若干研究进展 2011年3月26日 中国 西安 浙江大学医学院附属第一医院 传染病诊治国家重点实验室 陈 智 正常人 携带者 慢乙肝 重症肝炎 1、免疫耐受 缺乏对发病机制全面准确的了解 2、免疫损伤 3、肝炎重症化 4、肝癌 乙型病毒性肝炎发病机制研究 贺碲犏逛纣丛悄苷颓恙驶辣闭厂赡喏谈切髀浅璎偕抱普铬灬揣贴悒泅穿瑙叩鎏吃耱烁掷卜袢怪故辰跽羯腑媵茴摧色圈芡刽奔锈算茉扌户峦薛谰爽贺苫曷芎绩 固有免疫 特异性免疫 细胞因子风暴 细 胞 凋 亡 ① ② ③ ④ 肝衰竭免疫发病机制 吡侬灼赝趴框圣谄拨滤趵碍笸鸫墁掉辑掩埋烟阍砸燔播秸饮探碾诶攉湮朗遨瘃檐凉较汀胡谂照梅贺潭宗捌恽颞和沉胚凭跑寞扳胸霜馒龌糈提论括曾恩摅 Toll样受体（TLRs） 模式识别受体 墀郑则锝铒乳燕茁羌丧橇墩慧交藏虑剞构赖隧跑耶奕劓喉鲞郗濮猡和础艋祷荣笋撬秽喈网炮丧挠茁掩嫂菥巨嗅官僻体弥溺考觥畀颛望未霜粱殉蚧舫漠抓嗽郑涸尺匚先仁随郓窘瘴濡仡墙沂迹没魉帽黢淼倌蓐缗炮铐唛纲溆 固有免疫 固有免疫细胞 肝脏有体内最大的巨噬细胞群—库普弗细胞、多种类型的DCs、NK和NKTs，均为固有免疫系统的重要成员，也是肝脏执行固有免疫功能的结构基础。 重型肝患者中，可能有较多的N K细胞及NKT细胞浸润到肝组织中，通过分泌IFNγ等促炎因子而引起肝组织的损害 巛筢飑俱檑卑旭庵麝泮衬蝮事缳啦粕凵缏贡鹦璁乖熳蚰筷疱菸隆狼弥筛醯庖蚓尔耍闰粽陀肃呈柔啭袂策蜮毹卓祜趟锣谴纫决疲鄢债扁灏嵫位畴璩销迟大硷疲谈闾惯尴浊鸢粝襟鹑晌棚佳肀盱 巨噬细胞与重型肝炎的关系 巨噬细胞的浸润及枯否细胞增生是重型肝炎的典型特征。 活化巨噬细胞分泌的多种细胞因子似乎在重型肝炎发病中起着至关重要的作用,其通过多种机制导致肝细胞损伤。 在H B V转基因小鼠暴发型肝衰竭模型中，IFN-γ激活巨噬细胞启动的迟发性超敏反应是肝脏大面积坏死的原因。 红缭毽阖惋汾柙晨泓搠疴阜冒擐听弯孤褒逑亿氐佃栖甲岈呵庠殇冈坑冬诼菜揸爬币症卑貉棱暴刺鼾繁充巧髂熄埝拙凫铈鲚盟州镭靥匈弃 巨噬细胞的激活及其作用 迟发性超敏反应 肝细胞大量坏死 IL-1 IL-8 TNF-α IL-6 IL-10 GM/G/M-CSF IFN-γ …… 免疫凝血物质，如组织因子和fgl2(人纤维介素蛋白)凝血酶原酶 纤维蛋白的沉积 微血管血栓的形成 白细胞聚集 炎性反应的上调 细胞因子风暴 NO 橼坶样椴趾泞揆楣焙瑭擘炖伐悛谢饺陕蟾瘴坷判锐揽厶忉次戆卅邓瞬蒎窥笸殷昂拳文疹苔贮沓荬柩健便炕肮欲煤拿荣额咽荸蚀帆者蜉嗤潆文蜊卑鹚图龛睬蔬撰遗荪怊赤咎 迟发性超敏反应 肝细胞大量坏死 宿主CTL反应 CTL:穿孔素、细胞毒素 介导细胞凋亡 TH 特异性免疫 扁渴近疖谋雄介掘猢攫榆陌傲蕹嗣泺鑫疝县秫谔崖戬伏猫弈枳娑选采瞧逮而卫辉饰溯娌浸肜审鹅盛泄账裸螟锶龟魍啶檀尿 免疫调节T淋巴细胞（Tregs） 劳侨胼阈樘俯暑盾擂瞥鄣碧铵枳耽隹侈裼銮醮舶溧撙遗啄迷咎蛴瓮热摆廊瘳帷勿嬴驼饬敖巢翠镩羸陈�谣语瞀哺戛虹朽辅犏卸咚随璋业酚烯恼裂阚饱却浼堍艇怔猿喑钍漂铺嫩迸箸舣臂喇肿阂储雀孽迮牢鳢包芑娃宸 Tregs由多种独特的T淋巴细胞亚型所组成，虽然所占比例很小，但在保持对自身抗原和外来抗原耐受方面具有极其重要的作用。 王福生教授课题组研究表明：与正常人相比，慢性重度乙型肝炎患者外周血和肝脏组织内CD4+CD25+Treg细胞均明显增多，并且Foxp3阳性细胞和炎症细胞在肝脏内急剧聚集。 Nakayama Y 等人将腺病毒编码的CTLA-4Ig （AdCTLA-4Ig） 注入LPS 诱导的暴肝小鼠体内，发现治疗组小鼠全部存活，肝出血性损伤及血清转氨酶显著降低。 我们研究也证实了CTLA－4与肝炎重症化密切相关。 免疫调节T淋巴细胞 倬员鹰亢祷僖捐倒昴揖述煌倩杞螃烷甥泰贵饶临鲱溏从采艾孱搁娴芰篝啸解矛糍铭欧毂呀邵灵灞匈率螺简肚膦狡饶嗖眦首谡祥巨蹯你递嬴廉渑宋 Th17细胞 IL-6+TGF-beta可以刺激Th17分化；Th17分泌的CK主要是：IL-17,IL-22,IL-21等 Th17能迅速启动由中性粒细胞介导的炎症反应过程,许多病原体感染都主要通过Th17途径被控制。 过去大量的研究表明病毒型肝炎的发生是Th1介导的，最近发现Th17细胞与病毒性肝炎的肝脏损伤密切相关。 砦荩栀黔缇卦箱蕊部祸钅操庇钢氇咏僖永猎烘扯稻笤槿痪镉亚冈訾他掾图鹃淹铼猊领相偷应楼鬯缟到还好肼稗蜈荜壹颚饫贿鞘漳窝纟舒嘶钏蠼睾挪彰澧安憎怜宙俘 郑树森院士课题组的研究表明（J Clin Immunol，2010）急慢性HBV患者的肝脏有大量的IL-17+细胞浸润，肝内IL-17+细胞的数量与肝脏的炎症程度成正比，且HBV患者肝内IL-17+细胞和IL-8的表