第17章 缓释、控释制剂.docVIP

第十七章　缓释、控释制剂 第一节 概 述 缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义地讲，控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。中国药典对缓、控释制剂有明确规定。本章主要涉及口服缓释、控释制剂和靶向制剂。 我国缓释制剂的英文名一般用sustained- release preparations，而控释制剂则用controlled-release preparations，国外缓释、控释制剂名称也不统一，有时也不严格区分，常用名有 extended-release preparations， prolonged action preparations, repeat-action preparations, retard preparations, sustained-release preparations。美国药典将缓、控释制剂归入modified-release preparations。为了方便起见，本章将缓释与控释制剂一起讨论。 缓释、控释制剂近年来有很大的发展，主要是由于其具有以下特点： （l）对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制剂每天3次，制成缓释或控释制剂可改为每天一次。这样可以大大提高病人服药的顺应性，使用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等。 （2）使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。特别对于治疗指数较窄的药物。根据关系式τ≤t1/2（lnTI／ln2），其中TI为治疗指数（therapeutic index），t1/2为药物的半衰期，τ为给药间隔时间。若药物t1/2＝ 3小时，TI＝2，用普通制剂要求每3小时给药1次，一天要服8次才能避免血药浓度过高或过低，这显然是不现实的，若制成缓释或控释制剂，每12小时服一次，也能保证药物的安全性和有效性。 （3）可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。 虽然缓释、控释制剂有其优越性，但并不是所有药物都适合，如剂量很大（＞lg）、半衰期很短（＜l小时）、半衰期很长（＞24小时）、不能在小肠下端有效吸收的药物，一般情况下，不适于制成口服缓释制剂。对于口服缓释制剂，一般要求在整个消化道都有药物的吸收，因此具有特定吸收部位的药物，如维生素B2，制成口服缓释制剂的效果不佳。对于溶解度极差的药物制成缓释制剂也不一定有利。 缓释、控释制剂不利的一面有：①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立刻停止治疗。有些国家增加缓释制剂品种的规格，可缓解这种缺点，如硝苯地平有20、30、40、60mg等规格；②缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；③制备缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。 一、缓释、控释制剂释药原理和方法 缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种。药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。 （一）溶出原理 由于药物的释放受溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据Noyes－Whitney溶出速度公式，通过减小药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。 具体方法有下列几种： 1．制成溶解度小的盐或酯 例如青霉素普鲁卡因盐的药效比青霉素钾（钠）盐显著延长。醇类药物经酯化后水溶性减小，药效延长，如睾丸素丙酸酯、环戊丙酸酯等，一般以油注射液供肌内注射，药物由油相扩散至水相（液体），然后水解为母体药物而产生治疗作用，药效约延长2～3倍。 2．与高分子化合物生成难溶性盐 鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐，例如N-甲基阿托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣酸盐，其药效比母体药显著延长，鞣酸与增压素形成复合物的油注射液（混悬液），治疗尿崩症的药效长达36～48小时。海藻酸与毛果芸香碱结合成的盐在眼用膜剂中的药效比毛果芸香碱盐酸盐显著延长。胰岛素注射液每日需注射四次，与鱼精蛋白结合成溶解度小的鱼精蛋白胰岛素，加入锌盐成为鱼精蛋白锌胰岛素，药效可维持18～24小时或更长。 3．控制