药物化学第十三章药物构效关系与新药研究知识简介.pptVIP

第十三章 药物的构效关系 与新药研究知识简介 药物的构效关系是研究开发新药的基础，而新药的研究是药物化学的主要任务。特别是近二十年来，新药开发的方法和手段越来越先进。本章将介绍新药研究知识、药物构效关系及新药研发的趋势。 学习要求 熟悉药物产生作用的主要因素。 熟悉药物的理化性质对药效的影响。 熟悉药物与受体间相互作用对药效的影响。 了解先导化合物的发现方法 。 了解先导化合物优化的基本方法。 了解前药、生物电子等排等概念。 重点难点 重点：QSAR；药物与受体间相互作用对药效的影响；先导化合物的发现、优化的方法 ；受体、前药、生物电子等排等概念。 难点：药物与受体间结合，广义电子等排。 授课内容 第一节 药物的化学结构与药效的关系 第二节 新药研究知识简介 第一节 药物的化学结构与药效的关系 能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。 这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。 就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约占52%；以酶为作用靶点的药物约占22%；以离子通道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药物约占3％；其余17％药物的作用靶点尚不清楚。 药效团(pharmacophore)是指药物分子与受体结合产生药效作用的最基本的结构单元在空间的分布 天然青霉素的结构修饰 第一节 药物的化学结构与药效的关系 二、药物的理化性质对药效的影响 1.溶解度和分配系数对药效的影响 脂水分配系数P ：P=Co/Cw 第一节 药物的化学结构与药效的关系 第一节 药物的化学结构与药效的关系 三、药物与受体间相互作用对药效的影响 1.药物与受体的相互键合作用对药效的影响 第一节 药物的化学结构与药效的关系 2.药物的各功能基团对药效的影响 卤素是强的吸电子基，引入卤素 引入磺酸基对活性没有影响 ，增加溶解 引入羧基 引入酯基 引入酰胺基 引入胺基 引入醚类 第一节 药物的化学结构与药效的关系 第一节 药物的化学结构与药效的关系 4.立体因素对药效的影响 (1)几何异构对药效的影响 (2)光学异构体对活性的影响 (3)构象异构体对活性的影响 有相同构像的化合物有相同药理 构像不同的化合物药理作用不同 第二节 新药研究知识简介 1.通过随机发现 2.从天然药物活性成分中获得 3.以体内内源性活性物质为先导化合物 4.从药物代谢产物中寻找 第二节 新药研究知识简介 5.通过观察药物的临床副作用或者老药新用 6.基于生物大分子及计算机辅助设计方法得到 7.通过组合化学合成及高通量筛选得到 8.从药物合成的中间体中发现 9.其他新的发现方法 (1) 以核苷酸为靶点 (2)综合技术平台 第二节 新药研究知识简介 1.生物电子等排 2.前药原理 3.用定量构效关系方法优化先导化合物 学习小结 * 淮阴卫生高等职业技术学校药物化学 * 学习要求 授课内容 学习小结 重点难点 构效关系 structure-activity relationship(SAR) 化学结构与生物活性(药理,毒理)之间的关系 (1)反映药物作用的特异性 (2)有助于解析,认识药物的作用机理 (mechanism of action)和作用方式(mode of action) (3)由于靶点及药物-靶点三维结构难于确证,所以通过构效关系可间接阐明,解析药效和毒性. (4)助于新药设计及合成 根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）和特异性结构药物（Structurally Specific Drug）。 非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药（气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。 特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在立体空间上互补；在电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。 一、药物产生作用的主要因素 在α位引入吸电子基团 阻碍了青霉素在酸性条件下的电子转移重排，增加了对酸的稳定性。 在侧链酰胺上连有较大空间位阻的取代基 使酶作用的适应性降低从而增加了β-内酰胺环的稳定性。 在侧链α位引入极性基团如：氨基、羧基、磺酸基等 扩大了抗菌谱。 耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 2.酸碱性和解离度对