第五章 细胞内膜系统及其毒性机制PPT.ppt

内膜系统及其相关毒性机制 细胞内区室化是真核细胞结构和功能的基本特征之一，细胞内被膜区分为3类结构：细胞质基质、细胞内膜系统和其他由膜包被的各种细胞器（诸如线粒体、叶绿体、过氧化物酶体和细胞核）。 细胞质基质(cytosol) 真核细胞的细胞质中，除去可分辨的细胞器以外的胶状物质，占据着细胞膜内、细胞核外的细胞内空间，称细胞质基质。 用差速离心的方法分离细胞匀浆物中的各种细胞组分，先后除去细胞核、线粒体、溶酶体、高尔基体和细胞质膜等细胞器或细胞结构后，存留在上清液中的主要是细胞质基质的成分。 主要成分：中间代谢有关的数千种酶类和细胞质骨架结构。 主要特点：细胞质基质是一种高度有序的体系，通过各种弱键的相互作用处于动态平衡。 为某些蛋白合成和脂肪酸合成提供场所 与细胞骨架相关功能 与细胞膜相关功能 与蛋白质修饰和选择性降解相关功能 蛋白质的修饰 控制蛋白质的寿命 降解变性和错误折叠的蛋白质（泛素依赖的降解途径） 帮助变性或错误折叠的蛋白质重新折叠，形成正确的分子构象 细胞质基质的基本功能 决定着蛋白质寿命的信号存在于蛋白质N端的第一个氨基酸残基。若N端的第一个氨基酸是Met、Ser、Thr、Ala、Val、Cys、Gly或Pro，则蛋白质是稳定的，反之则是不稳定的。 泛素依赖的降解途径：泛素是一个由76个氨基酸残基组成、具有热稳定性的小肽，它的作用主要是识别要被降解的蛋白质。 控制蛋白质的寿命 细胞中的某些蛋白质分子可以识别正在合成的多肽或部分折叠的多肽并与多肽的某些部位相结合，从而帮助这些多肽转运、折叠或装配，这一类分子本身并不参与最终产物的形成，因此称为分子伴侣。 热休克蛋白就是一类具有分子伴侣功能的蛋白质。 帮助变性或错误折叠的蛋白质重新折叠形成正确的分子构象 内质网 (endoplasmic reticulum, ER) 内质网由封闭的管状或扁平囊状膜系统及其包被的腔形成互相沟通的三维网络结构。 在不同类型的细胞中，内质网的数量、类型与形态差异很大，同一细胞在不同发育阶段和不同生理状态下，内质网的结构与功能也随之显著变化。 在细胞分裂时，内质网要经历解体与重建的过程。 内质网是细胞内除核酸以外的生物大分子如蛋白质、脂质和糖类的合成基地。 内质网的存在增加了细胞内膜的表面积，为酶反应提供了结合位点。 内质网形成的封闭体系，将内质网上合成的物质与细胞质基质中合成的物质分隔开来，更有利于它们的加工和运输。 在细胞匀浆和超速离心过程中，由破碎的内质网形成的近似球形的囊泡结构称为微粒体。 （一）内质网的两种基本类型 （二）内质网的功能 （三）内质网与基因表达的调控 蛋白质的合成是糙面内质网的主要功能 光面内质网是脂类合成的重要场所 蛋白质的修饰与加工 新生多肽的折叠与组装 内质网的其他功能 粗面内质网 粗面内质网：扁囊状、排列整齐，膜表面附着大量核糖体，合成多种分泌蛋白和膜蛋白和内膜系统细胞器内的可溶性蛋白。因此在分泌细胞和分泌抗体的浆细胞中，糙面内质网发达，一些未分化的细胞与肿瘤细胞中则比较稀少 光面内质网 光面内质网：分支管状，常作为内质网连续结构的一部分存在，膜表面没有核糖体附着，合成脂质的位点。往往作为出芽位点，将内质网上合成的蛋白质或脂质转移到高尔基体。合成固醇类激素的细胞及肝细胞中更为发达。 蛋白质的合成 细胞中蛋白质的合成都是起始于细胞质基质中游离核糖体。 在粗面内质网上合成的蛋白包括分泌蛋白，膜整合蛋白、细胞器中的可溶性驻留蛋白（需要隔离或修饰）。 其它的多肽是在细胞质基质是游离核糖体上合成的。包括细胞质基质中的驻留蛋白、质膜外周蛋白、核输入蛋白、转运到线粒体、叶绿体和过氧化物酶体的蛋白。 脂质合成 ER合成细胞所需的绝大多数膜脂，包括磷脂和胆固醇，但鞘磷脂和糖脂及部分线粒体和叶绿体的单一脂类除外。 磷脂合成酶定位在内质网膜上，其活性部位在膜的细胞质基质一侧。 在磷脂转位因子的作用下，新合成的脂类分子会由细胞质基质侧转向内质网腔面。它对含胆碱的磷脂（鞘磷脂和磷脂酰胆碱）要比对含丝氨酸、乙醇胺和肌醇的磷脂转位能力强，因此导致了磷脂分子在膜上分布的不对称性。 蛋白质在内质网滞留时间取决于正确折叠所需的时间。 不能正确折叠的畸形肽链或未组装的蛋白亚基从内质网腔转到细胞质基质，通过泛素依赖的降解途径被蛋白酶体降解。 新生多肽的折叠与组装 蛋白质错误折叠引起疾病的机制大体可以分为两类：一是正确折叠和转运的蛋白质减少，无法保障功能需求，即功能缺失；二是错误折叠蛋白质可以异常地获得功能。 内质网腔是非还原性的环境，极易形成二硫键。蛋白二硫键异构酶(protein disulfide isomerase，PDI)切断二硫键，帮助新合成的蛋白重新形成二硫键并产生正确折叠的构象。 结