药物化学 第章 化学结构与药理活性1.pptVIP

一对几何异构体，由于基团间空间距离不同，如果一个能与受体的立体结构相适应，另一个异构体则不能与受体相适应。例如：反式己烯雌酚可与受体相适应，具雌激素活性。顺式己烯雌酚活性很弱。抗精神病药氯普噻吨（泰尔登）顺式作用强于反式。 2.几何构型对药理活性的影响 3.构象异构对生物活性的影响 药物和受体作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象，并以某一构象与受体部位结合。此时的药物构象成为药效构象。 生物电子等排是指电子结构相似的原子,游离基,基团和分子具有相似的理化性质。生物电子等排所述及的基团或分子称为生物电子等排体，是具有相同或相反生理效应的基团或分子。 生物电子等排和药理活性 1．经典的电子等排体：最外层电子数相等的原子、离子或分子都可认为是电子等排体。 例如：降血糖药氨磺丁脲、甲磺丁脲和氯磺丙脲是一价电子等排体-NH2, -CH3, Cl间相互取代的结果。 2．生物电子等排体（非经典的电子等排体） 分子或基团的外电子层相似，或电子密度有相似分布，而且分子的形状或大小相似时，都可以认为是生物电子等排体，或称为非经典的电子等排体。 例如：氟尿嘧啶是用F原子取代正常代谢物尿嘧啶结构中5位上的H原子，得到的抗代谢抗肿瘤药。F与H外层电子数不同，但原子半径相近，为非经典的电子等排体。 抗溃疡药西咪替丁和雷尼替丁是生物电子等排体 定量构效关系作为一种非常重要的药物设计方法, 已经在药物开发中得到了广泛的应用，主要用于先导化合物的优化，已成为药物结构改造的一个有力工具。 第四节 定量构效关系 找出这些药物分子结构性质与它们的活性之间的数学关系，就有可能预测出活性高的药物分子结构，这种方法就是所谓的定量结构－活性关系 (Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR)。通常把这种药物设计方法称为基于配体（小分子）的设计方法。 定量构效关系方法大体可以分为两类: 二维定量构效关系(2D QSAR) 方法和三维定量构效关系(3D QSAR) 方法 。 定量构效关系是借助化合物的理化参数或结构参数，以一种数学模型表示有机小分子与生物大分子间相互的情况， QSAR方程的一般形式为： 生物效应 = f（结构性质） ?化合物的结构参数化 ?生物活性的定量化或半定量化 ?结构与生物活性相关连的数学模型 出现了3个模型：Hansch-藤田分析；Kier的分子连接性法；Free-Wilson模型 一、Hansch分析 （一）基本操作步骤 1、从先导化合物出发，根据药物化学原理和一定的规则，设计选择首批化合物并加以合成； 2、用离体或活体的生物系统，定量地测 定和评价合成的诸化合物的活性； 3、测定或计算化合物的物理化学参数或 取代基常数； 4、计算机驱动多重回归分析程序，用逐步展开或逐步回归方法，求出某个或几个物理化学参数与生物活性呈显著相关的hansch方程； 定量表示化合物的结构特征 –电性参数 –立体参数 –疏水参数（脂水分配参数） –生物活性强度 化学结构参数 一、电性参数 1、Hammett σ常数 σ常数常用于有机化学中表示化合物的推拉电子作用。 Hammett用两个参数σ和ρ描述化学结构与反应速率常数或平衡常数的相关关系。 σ是基团对苯环上取代基的吸引或排斥电子能力的量度，表示取代基通过诱导效应和共轭效应对苯环上间位或对位电性的影响。 ρ是所考察的反应特征值，表示该类反应堆取代基电性变化的敏感程度。 log = ρσ log = ρσ k和k0分别代表有取代的化合物和母体饱和稳定反应速率常数； K和K0代表有取代的和母体化合物的反应平衡常数。 k k0 K K0 二、疏水参数 lgP=lgPH+∑ Λ=1 n πχ 常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数 π 三、立体参数 立体参数Es反映所代表基团的大小及它对有机物-受体位相互作用接近的影响。最经典的是Taft Es值，用酸性介质中酯的水解速率常数反映立体因素的影响。氢的Es值为零，基团越大，Es值越负。 四、生物活性强度 是指在规定时间内达到同样效应的药物浓度或剂量。 log(1/C)=a π 2+ b π + ρσ +δEs+C π为取代基的疏水常数； ρ是Hansch方程取代基电性常数； Es 是Taft基团立体常数 C为常数 （二）Hansch-藤田方程的导出 是从热力学原理出发，考察药物作用的条件和状况，认为复杂结构的药物分子为呈现生物活性，同作用部位的某些细胞成分发生相互作用。 机体从给药开始到生物效应的总过程包含有转运和药物－受体相互作用，是由许多个单位速率过程和平衡过程所构成。 在瞬间时间产生的生物效应（