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细胞周期素与卵巢癌关系研究进展 　　卵巢癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤，其发病率有逐年上升的趋势，尽管卵巢癌的治疗已取得显著进展，但由于不能早期及时准确诊断，5年存活率始终徘徊在30%～40%，而且不同期别患者预后差异很大［1］。本文就细胞素蛋白与卵巢癌的关系研究作一综述。 　　细胞周期素是一组在结构上同源均含有一个保守序列-周期素盒（Cyclinˊs box）的蛋白质分子，它们可能与CDKs形成复合体，在不同的细胞周期中发挥调节作用，使细胞完成各个时机转换。Cyclins作为Cdks的调节亚基，在不同细胞周期时相中合成、积累并于相应的CDKs结合，进而激活Cdks，促进细胞周期进展。在整个细胞周期中，CDKs的量保持恒定，Cyclins则在不同时相中周期性的积累与分解，调节Cdks的激酶活性［2］。细胞周期是细胞生命活动的基本过程，主要分为4期：G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）、G2期（DNA合成后期）和M期（有丝分裂期）。G1期的细胞也可处于静息状态，称为G0期。在人体细胞中，控制G1期的主要是Cdk2，4和6，S期，G2期依赖于Cdk2，而M期由Cdk1调控。作为细胞周期调控关键因素的CDKs，通过于Cyclins结合形成CDK—Cyclin复合物发挥酶的活性。Cyclins为参与细胞周期正性调节的蛋白质家族，是CDKs的活性辅助因子。它含有由100个氨基酸组成的保守区，此区的氨基酸序列与细胞周期素盒（Cyclinˊs box）相似，参与CDKs的结合。Cyclins在细胞周期中的主要作用：①确定亚细胞结合位点（subcellular localization），②决定底物的特异性，③与上游调节蛋白结合，④CDKs结合的限速物质。 　　1983年Timothy Hunt首次发现海胆卵受精后，在其卵裂过程中两种蛋白质的含量随细胞周期剧烈振荡，在每一轮间期开始合成，G2/M时达到高峰，M期结束后突然消失，下轮间期又重新合成，故命名为周期蛋白（Cyclins）。Cyclins不仅仅起激活CDKs的作用，还决定CDKs何时何处将何底物磷酸化，从而推动细胞周期的前进。目前从芽殖酵母、裂殖酵母和各类动物中分离出的周期蛋白有30余种，在脊椎动物中为A1-2、B1-3、C、D1-3、E1-2、F、G、H等，各类周期蛋白均含有一段约100个氨基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与S的结合。在G1～S期，CyclinE与CDK2结合，促进细胞通过G1/S限定点而进入S期，在G2～M期，CyclinA、CyclinB与CDK1结合，CDK1使底物磷酸化，如将组蛋白H1磷酸化导致染色体凝缩，核纤层蛋白磷酸化使核膜解体等下游细胞周期事件。 　　CyclinA包括3种亚型A1、A2和A3。在细胞周期的DNA合成之前出现，并不断增加，与启动DNA复制有关，主要在S期发挥作用。CyclinA作为细胞周期正性调控因子在G1晚期至有丝分裂期均有表达，主要在细胞周期的S后期和M期起作用。CyclinA与CDK2形成复合物，使激酶在S期发挥作用，这一过程是细胞进入有丝分裂的关键卡口。CyclinA细胞核中具有有丝分裂的作用。采用流式细胞仪同时也分析出CyclinA在S期的表达最高，提示CyclinA在G1/S转换中起重要作用。CyclinA过表达可在整个细胞周期持续性激活CDK2磷酸化的底物，进而直接或间接地释放过量的转录因子（如B-Myb，E2F等），促进G1/S期转换，启动DNA合成，超越了细胞周期的控制机制而发生细胞异常增殖，形成肿瘤。已有学者发现，在肺癌、头颈部肿瘤、食管癌等恶性肿瘤中。杨伟红，吴绪峰，陈惠祯研究发现，CyclinA表达水平与卵巢癌的恶性程度及平均生存时间相关，恶性程度越高，临床分期越晚，则CyclinA表达水平越高，且预后越差，CyclinA有可能成为判断卵巢癌恶性程度及预后的指标之一。 　　CyclinB在人类有两种类型，B1和B2。CyclinB水平的变化主要由其降解速率来调控。周期素B在S晚期出现，在细胞进入M期之前，其水平呈线性增高，当达到一定阈值时。促使CDK激活；当细胞进入M期后，周期素B降解速率增加，水平骤然下降，CDK失活。细胞周期中G2和M期的有序进行在高等动物受到调节系统的严密调控，该系统是在CyclinB1的参与和协调下发挥调节作用。CyclinB1基因长约8.8kb，包含有9个外显子和8个内含子，蛋白分子质量62ku，作为细胞周期正相调控因子，CyclinB1与CDK1结合后，启动细胞从G1/S进入G2/M期并促进有丝分裂高表达的CyclinB1可触发并通过G2/M期检测点，引发核内重要蛋白结构的改变进入M期，使细胞一直处于未成熟低分化状态，从而促进恶性细胞的发展。有学者在胃癌乳腺癌舌