第七章 外源性化合物致突变PPT.ppt

劳动卫生与环境卫生学教研室 张丽 副教授;联系方式;目的及要求;遗传毒理学（ Genetic toxicology）;第一节 概述;基本概念 ;研究外源化学物及其他环境因素对生物体遗传机构的损害作用及其规律，是毒理学的一个分支。 其主要目的是检测那些能引起DNA损伤的环境因素，研究其遗传毒作用的特点及对人类的潜在危害。;第二节 化学毒物致 突变的类型;遗传学相关基本知识;DNA的复制与翻译 复制：半保留复制 翻译：中心法则;;碱基置换(base—pair substitution) 指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变，分为转换(transition)和颠换(transvertion)两种，如图：;Base-pair Substitutions ;移码突变 (frame shift mutation);Frame shift mutation;后果 ? 同义突变(synonymous mutation)：指没有改变基因产物氨基酸序列的改变 ? 错义突变（missense mutation)：指碱基 序列的改变引起了产物氨基酸序列的改变 ;? 无义突变(nonsense mutation)：指某个碱基的改变使代表某个氨基酸的密码子变为蛋白质合成的终止密码子，导致多肽链在成熟之前终止合成的改变;指染色体的结构改变 染色单体型畸变(chromatid-type aberration) 染色体型畸变(chromosome aberration) ;（1）缺失 — 染色体少了某一片段,通常是致死的（2）重复 — 染色体上多出了一段（3）倒位 — 染色体内部结构的顺序发生颠倒（4）易位 — 染色体断裂，断裂片断接到其他地方;缺失(deletion);;;;易位(translocation);;;三、非整倍体和多倍体 非整倍体(aneuploid)指细胞丢失或增加一条或几条染色体。 缺失一条染色体时称为单体(monosome) 增加一条染色体时称为三体(trisome) 染色体数目的改变会导致基因平衡的失调，可能影响细胞的生存或造成形态及功能上的异常。 如21三体导致先天愚型(Down氏综合征)。;整倍体 (euploid) 指染色体数目的异常是以染色体组为单位的增减，如形成三倍体(triploid)、四倍体(tetraploid)等。 在人体，3n为69条染色体，4n为92条染色体。在肿瘤细胞及人类自然流产的胎儿细胞中可有三倍体细胞的存在。发生于生殖细胞的整倍体改变，几乎都是致死性的。 ;;第三节 致突变作用机制和后果;一、引起突变的DNA变化 （一）碱基损伤 1.碱基错配 ? 烷化剂(alkylating agent):是指对DNA和蛋白质具有强烈烷化作用的物质 一般情况下甲基化＞乙基化＞高碳烷基化 目前认为最常受到烷化的是 ? 鸟嘌呤的N－7位，其次是O－6位 ? 腺嘌呤的N－1、N－3和N－7也易烷化 ? AP位点（apurinic or apyrimidinic site)：是指丢失碱基的DNA留下了一个无嘌呤或无嘧啶的位点;2.平面大分子嵌入DNA链 嵌入剂（intercalating agent)：指能以静电吸附形式嵌入DNA单链的碱基之间或DNA双螺旋结构的相邻多核苷酸链之间的物质 如丫啶类染料分子多数是多环的平面结构，特别是三环结构，其长度为6.8×10 2 nm，恰好是DNA单链相邻碱基距离的两倍 通常引起移码突变;3.碱基类似物取代 ? 有些化学物的结构与碱基非常相似，称碱基类似物 ? 它们能在S期中可与天然碱基竞争，并取代其位置 例如5－溴脱氧尿嘧啶能取代胸腺嘧啶核苷； 2－氨基嘌呤(2-AP）能取代鸟嘌呤 ;4.碱基的化学结构的改变或破坏 ? 化学物可对碱基产生氧化作用，从而破坏或改变碱基的结构，基于引起链断裂 ? 有些化学物质可在体内形成有机过氧化物或自由基，如甲醛、氨基甲酸乙酯和乙氧咖啡碱等，可间接使嘌呤的化学结构破坏，容易出现DNA链断裂 ;（二）DNA链受损 1.二聚体的形成：紫外线 环丁烷嘧啶和4-6光产物 阻止DNA复制 引起细胞死亡;2.DNA加合物形成（DNA adducts） ?活性化学物质与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物。如生物毒素、多环芳烃和芳香胺类致癌物可使DNA形成大加合物，使DNA的立体构象发生明显变化，阻断受损部位的半保留复制和转录;3.DNA-蛋白质交联 （DNA-protein crosslinks，DPC） ;四、突变的后果 ?突变的后果取决于化学毒物所作用的靶细胞 ? 体细胞：其影响仅能在直接接触该物质的个体身体上表现出来，不可能遗传到下一代 ? 生殖细胞：其