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相关细胞因子在肝纤维化形成中研究现状 　　【摘要】肝纤维化（hepatic fibrosis）是指机体对慢性肝损伤的一种修复反应，是慢性肝病的共有病理变化。肝纤维化的特征改变是肝脏内弥漫性细胞外基质（extracellular matrix，ECM）过度沉积。目前研究认为肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）被认为是ECM的主要来源细胞，在肝纤维化过程中起关键性作用。各种病因引起肝细胞损伤时，Kupffer细胞（KF）、肝窦内皮细胞等分泌一系列的细胞因子，通过旁分泌和自分泌方式作用于邻近的HSC，影响其增殖，趋化和ECM的代谢。因此, 阐明细胞因子与肝纤维化的发生发展的关系，可为防治肝纤维化提供有效方法。 　　【关键词】肝纤维化 细胞因子 肝星状细胞 　　中图分类号：R575.2 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2011）4-304-02 　　 　　肝纤维化的形成机制是一个有众多因素参与复杂的病理过程，包括外界刺激后，引起细胞因子的释放，细胞因子-细胞-细胞外基质相互作用，最终使大量纤维组织沉积于肝脏。肝纤维化实质是慢性肝病损伤修复反应，其实质是肝内ECM合成大于降解导致大量ECM过度沉积。在进展期肝纤维化中，活化的HSC在肝损伤部位移行、增殖，表达各种细胞外信号外转导通路蛋白，产生大量以胶原蛋白为主的细胞外基质（ECM）成分和细胞因子，是肝纤维化的中心环节。细胞因子在HSC的激活、致纤维化以及与其它细胞的相互作用的过程中扮演着重要角色。与肝纤维化发生有关的细胞因子简称肝纤维化相关性细胞因子，根据细胞因子对HSC增殖、分化和ECM合成的影响，可将肝纤维化相关性细胞因子分为刺激因子和抑制因子两大类[1]。刺激因子又分为直接刺激因子，这些细胞因子主要通过增加HSC的ECM基因表达和翻译或刺激HSC增殖、分化起作用；间接刺激因子通过促进炎反应或作为巨噬细胞、HSC增殖和分化的刺激物，间接促进肝纤维化的形成。抑制因子主要通过抑制HSC的增殖和ECM的合成而起作用，其中γ-干扰素的作用最为突出。现就国内外研究较多的细胞因子简要介绍如下： 　　1 肝纤维化相关性刺激因子 　　1.1 转化生长因子-β（TGF-β）在肝纤维化中，活化的HSC是ECM的主要产生细胞，多种细胞因子参与了HSC的活化，TGF-β1是最有效的刺激因子已经达成广泛共识。它既可促进细胞外基质的合成，又可抑制其降解，在HSC激活过程中亦起重要作用[2]。TGF-β1可以调节HSC的基因表达类型及水平，及与肝纤维化有关的多种蛋白的表达。TGF-β1水平异常增高时诱导肝纤维化发生发展的关键因素。实验证实[3]： TGF-β1致肝纤维化作用主要在：①促进HSCs表型转化；②刺激HSCs的细胞外基质合成和分泌；③抑制ECM的降解。TGF-β1属于多功能的细胞因子，主要参与调节细胞增殖、分化、黏附、转移，ECM成分的表达、降解以及免疫反应。TGF-β1也在促进ECM合成及纤维结构的重塑中发挥重要作用。研究发现TGF-β1 可以促进肝细胞、肝窦内皮细胞、库弗细胞、淋巴细胞等合成和分泌EGF等促纤维化细胞因子，进一步激活HSC，促进ECM分泌 [4]。 　　1.2 血小板源生长因子（PDGF）PDGF主要由血小板、肝窦内皮细胞、库弗细胞分泌，是sis原癌基因表达产物，有A、B两条链组成，形成3种亚型，其中PDGF-BB对促进肝纤维化形成的作用尤为突出。其作为目前已知多肽因子中对 HSC 左右最强的有丝分裂原，可促使HSC增殖并由“静止”向激活状态转化成为肌成纤维细胞, 对HSC的活化、分裂、增殖、合成胶原及ECM就有明显的促进作用。国内有研究[5]通过CCL4制造大鼠肝纤维化模型中发现正常肝脏组织 PDGF-BB 受体表达阴性，2周末开始出现PDGF-BB表达，主要在门静脉汇管区及纤维间隔区，6周后表达最强。研究PDGF及其受体可为防治肝纤维化提供新的途径。 　　1.3 结缔组织生长因子（CTGF）CTGF是一种新发现的促纤维化细胞因子，是富含半胱氨酸的分泌性多肽，可直接介导原代HSC的活化、增殖和迁移，而且能促进活化HSC合成及分泌ECM。目前认为CTGF是TGF-β1的下游反应原件。有研究发现，CTGF通过激活Ras/Raf/ERK等信号通路促进成纤维细胞的增殖、活化，通过前胶原α2（Ⅰ）基因上的应答元件刺激Ⅰ、Ⅲ型胶原合成，参与细胞外基质的产生、积聚，最终促进纤维化疾病的发生、发展[6]。梁增文等[7]采用免疫组化方法检测肝组织中CTGF的表达，结果显示在CCL4诱导的大鼠肝纤维化组织中，CTGF的表达较正常对照明显增多、增强，且随着诱导时间的延长，如CCL4注射1、4、8周组肝组织中CTGF的表达强度随着肝纤维化程度