项目名称： 多模态智能化纳米分子影像探针及其在结直肠癌诊断与研究中.docVIP

项目名称： 多模态智能化纳米分子影像探针及其在结直肠癌诊断与研究中的应用 首席科学家： 高明远 中国科学院化学研究所 起止年限： 2010.9至2015.9 依托部门： 中国科学院 二、预期目标 总体目标 本项目围绕直肠癌微小肿瘤的早期诊断、转移预警以及疗效预测等关键难题，以磁性氧化铁纳米颗粒为核心构建多模态智能化纳米分子影像探针；结合现代影像学技术，发展多模态分子影像探针在结直肠癌微小肿瘤早期诊断中的应用方法及智能化探针在肿瘤相关微环境高灵敏度探测中的应用方法；建立与结直肠癌恶性生物学行为密切相关的信号转导通路及上皮细胞间质化的可视化方法，从多尺度，多层面提供肿瘤相关信息。通过本项目的实施及相关前瞻性研究工作的开展，强化我国在相关领域的领先地位，培养出具有国际竞争力的跨学科优秀人才，并且获得一批高水平、拥有自主知识产权的研究成果。 五年预期目标 1．建立高灵敏度多模态分子影像探针的构筑方法，建立基于多模态分子影像探针在肿瘤早期诊断及鉴别诊断中的应用方法。 2．建立灵敏度高、特异性强的智能化纳米探针的构筑方法及肿瘤转移预警的分子影像方法，同时揭示肿瘤病灶中金属离子浓度及pH值异常变化与肿瘤发生发展过程的相关性。 3．通过肿瘤细胞信号转导通路研究，建立靶向EGFR药物的疗效预测可视化方法。通过上皮细胞间质化过程的可视化及恶性生物学行为的在体分子影像，建立肿瘤早期转移预警的可视化方法。 4．建立多模态分子影像平台及多模态影像信息处理方法，建立纳米探针的在体动态可视化技术，为结直肠癌的早期诊断、转移预警及疗效预测提供分子影像手段。 5．通过本项目的实施及相关前瞻性研究工作的开展，强化我国在相关领域的领先地位，获得一批高水平、拥有自主知识产权的研究成果，申报发明专利10-15项，发表80篇以上具有重要国际影响的学术论文，进一步推动我国在肿瘤分子影像领域的发展。 6．培养一批跨学科优秀人才，为我国在该领域的可持续、高水平地发展做出贡献，包括：培养数名青年学者得到国家杰出青年基金，教育部长江特聘教授，培养研究生40-60名。 三、研究方案 （一）总体思路 本项目的总体思路是以解决国家重大需求为目标，以结直肠癌的临床诊疗需求为导向，发展新型的高灵敏度、多模态、智能化纳米探针，为肿瘤的早期诊断、转移预警及疗效预测提供分子影像探针及相关分子影像方法，见图1。 具体思路是围绕着恶性肿瘤，尤其是结直肠癌的早期诊断、转移预警以及肿瘤疗效预测这三个肿瘤诊疗所面临的最重要的难题，利用先进的纳米技术，结合化学、分子生物学、肿瘤学、药学及影像学来设计构建高灵敏度多模态肿瘤分子探针，实现尺寸1-3 mm结直肠癌的早期诊断（课题1）；构建对肿瘤微环境中特征酶具有智能化响应的分子影像探针，发展肿瘤转移预警的分子影像方法（课题2）；构建对肿瘤微环境中铜锌离子浓度及pH值异常变化的智能化探针，探索上述异常变化与肿瘤发生发展的相关性（课题2）；结合荧光素酶融合再生技术、报告基因技术、核酸适配体分子探针技术，发展结直肠癌信号转导通路的动态可视化方法，为结直肠癌的靶向治疗疗效预测提供实验方法与依据，围绕上皮细胞间质化过程，开展细胞及活体层面的可视化研究，建立结直肠癌早期转移预警的可视化方法（课题3）；建立肿瘤多模态智能化探针的动态可视化平台及多模态影像信息处理方法，在全面评估本课题1－3发展的纳米探针体内行为规律的同时，为结直肠癌的早期诊断、转移预警及疗效预测提供分子影像手段（课题4）。 本项目的4个子课题是围绕着肿瘤分子影像探针及影像方法来设置的，课题间既有紧密的内在联系，又有相对的独立性。子课题的研究内容既包括近期能够取得应用的探针体系，又包括占领科学前沿的前瞻性研究。 （二）技术途径及其创新性 1．高灵敏度多模态肿瘤纳米分子影像探针 （1）高质量磁性纳米晶体的制备及表面生物相容性修饰结构的设计 窄粒度分布、高结晶度及长血液循环时间的生物相容性磁性纳米颗粒的设计与构建是获得高灵敏度磁共振分子影像探针的核心。本课题拟以前期建立的生物相容性磁性Fe3O4纳米晶体的热分解技术，采用高沸点溶剂作为反应介质，获得窄粒度分布、高结晶度的磁性纳米晶体。而纳米晶体的表面生物相容性结构则通过不同分子量PEG及PEG与烷基小分子对Fe3O4纳米晶体表面的原位共修饰来实现。将采用透射电镜表征所得到的生物相容性磁性纳米颗粒粒度及粒度分布；采用激光动态光散射方法研究生物相容性纳米颗粒在不同介质中的胶体稳定性；通过微量热等手段研究上述各种纳米颗粒与血液中的高丰度蛋白（如：IgG，SA）的相互作用，进一步评价其生物相容性；最后，以实验鼠为模型，静脉注射不同纳米颗粒，测定血液中铁的浓度－时间曲线，建立药代动力学模型计算磁性纳米颗粒的血液半衰期。 （2）多模态分子靶向探针的构建 肿