药物基因组学指导心脏病的个体化治疗ppt课件.pptVIP

药物基因组学指导心脏药物的个体化治疗 苏州大学附一院 蒋文平 2013年5月 苏州 一.前言 1.我国传统医学历来是个体化治疗 中国辩证处方是个体化治疗的典范(经验医学) 2.现在的临床试验是固定的药物、恒定的剂量治疗统一的疾病 忽略了个体的差异，但求得了总体肯定的终点(循证医学) 3.临床医疗的原则应该是在循证医学基础上个体化治疗 4.现代个体化药物治疗离不开遗传学或基因组学的指导 二.药物基因组学或遗传学任务 1.研究基因多态性影响药物治疗的反应 2.指导选择药物，寻求最有效的治疗药物 寻求最小的毒性反应的药物 寻求药物间无相互的不良反应 3.基因多态性为基因组的某些位点上碱基差异，以等位基因变异形式表达，此变异造成个体性状质变，此为 突变，如是量变此为多态性 三.药物基因组学(pharmacogenomics)与药物遗传学(pharmacogenetics)的差别和关系 药物遗传学 疾病候选基因←功能多态性← →药物不良反应候选基因→临床试验设计 SNP数据 靶点显露←序列表达数据← 基因组序列→蛋白表达数据→临床替代标记 数据 体外代谢，体外毒理← → 体内毒理，药物作用方式 药物基因组学 四. 受基因多态性影响的心脏病药物 1.他汀类聚焦于疗效的差异和肌病的风险 2.抗血小板药物，关注抗血小板抵抗 3.口服抗凝药物的剂量选择 4.β阻滞剂治疗的不同反应 5.ACEI治疗的获益 6.药物诱导TdP的个体差异 五.他汀类药物应用个体差异 1.胆固醇酯转运蛋白(CETP) (1)编码CETP基因多态性为Taq IB (RS 708272) (2)B2B2基因型者 CETP水平低、HDL-C水平高 CAD进展危险性低 (3)B1B1基因型者 CETP水平高、HDL-C水平高 他汀治疗获益比B2B2多态性大 2.APOE多态性 (1)编码APOE的等位基因多态性有?2/ ?3/ ?4 (2)其中?2携带者应用他汀治疗有较好的降脂效果， 降低CV事件 3.肌病风险 (1)SLCDIBI基因编码多肽有机阴离子转运物IBI(OATPIBI), 他汀摄取和转运在肝内靠OATPIBI (2)有二个多态性521TC(rs4149056)和388AG(rs2306283) 影响OATPIBI功能，改变他汀的药动学 (3)60%的肌病与521TC的多态性有关，舒降脂的肌病就是 521TC的多态性引起，它不引起Atovastatin和pravastatin 的肌病 六. 抗血小板药物抵抗 1.ASA抵抗 (1)ASA抵抗发生率平均在24%(0-57%)，显出在应用ASA 后仍有新的血栓事件 (2)COX-1基因中有二个多态性影响的ASA治疗效果 -842AG(r和50CT(rs3842787) ASA对杂合子个体血小板抑制强度大于纯合子野生型 等位基因者 (3)现在研究ASA抵抗的方法没有统一和标准化，因此在 确定何种基因多态性造成ASA抵抗之前，先需标化监 测技术 2.氯吡格雷(clopidogrel)抵抗 (1)氯吡格雷(简称CLO)抵抗很常见，在PCI后发生率21% (95%CL 17%-25%) (2)CLO为前药，口服经肠道P-GP转运吸收 P-GP由ABCB1基因编码。吸收的大部分水解成无活性 的代谢产物 15%经肝脏P450酶分二步代谢，首先经CyP2C19氧化 生成2-OXO-Clopidogrel，然后经CyP2C9生成活性 代谢产物 活性代谢产物阻滞血小板P2Y12受体，产生不可逆的抑 制作用 (3)P450酶系统CYP2C19多个多态性是功能丧