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第五章 药物代谢 第一节 概 述 定义：药物代谢(drug metabolism) ，又称生物转化(biotransformation)：药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变。 作用：正面——可解毒（多数） 激活药理作用，产生药效 使药效增强或保持药效（少数） 负面——降低或失去药效 缩短药物作用时间 代谢出毒性产物 药物代谢临床意义： 1．代谢使药物失去活性：普鲁卡因在体内水解失去活性；磺胺类药物在体内经乙酰化反应生成无活性的代谢物。 2．代谢使药物降低活性：氯丙嗪的代谢产物去甲氯丙嗪，其药理活性比氯丙嗪差。 3．代谢使药物活性增强：解热镇痛药非那西丁在体内转化为极性更大的代谢物对乙酰氨基酚，其药理作用比非那西丁明显增强。 4．代谢使药理作用激活：前体药物，就是根据此种作用设计的。如左旋多巴在体内经酶解脱羧后再生为多巴胺，发挥治疗作用。 5．代谢产生毒性代谢物：异烟肼在体内的代谢物乙酰肼可引起肝脏的损害。 方向: 药物 水溶性更大的物质 排泄出体外（多数） 药物 水溶性更小的物质 排泄困难 （少数） 应重视药物在体内的代谢情况，以便设计合理的给药方法、途径、剂量、制剂处方、工艺，控制药物的作用时间，指导临床应用。 第二节 药物代谢酶和代谢部位 一、药物代谢酶系统 药酶：参与体内药物代谢过程的酶系统。 自发进行的药物代谢：体液环境下发生的水解反应，不需酶催化。 绝大多数药物的代谢：在细胞内特异酶的催化作用下进行。 药物代谢酶存在部位：主要位于细胞的内质网、微粒体、胞液、溶酶体以及核膜和胞浆膜中。 它分为： 广义：指体内各种生物酶 狭义：细胞色素P-450系统(上百种) 药酶又可分为： 微粒体酶系：主要存在于肝脏 非微粒体酶系：存在于肝脏、血液及其他组织中 （一）微粒体药物代谢酶系 微粒体酶系主要存在于肝细胞或其他细胞(如小肠粘膜、肾、肾上腺皮质细胞等)的内质网的亲脂性膜上。即光滑面(膜)和粗糙面。 滑面型含大量药物代谢酶，与药物的氧化代谢密切相关，包括肝微粒体混合功能氧化酶系统或称单加氧酶等重要氧化酶系。（细胞色素P450，cytochrome P450 ，CYP450）。 粗糙型含大量核糖颗粒，主要与蛋白质合成有关。 混合功能氧化酶系引起的氧化反应特异性不强，可催化多种反应，包括N－去烷基、O－去烷基、芳环和侧链的羟基化、硫氧化、氮羟基化及硫被氧取代等。因此该酶系统可催化各种结构不同的药物。催化作用主要需要分子氧和NADPH，酶的活性可受许多药物的诱导或抑制。 （二）非微粒体药物代谢酶系 部位：非微粒体酶在肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其他组织中均有存在。 功能：催化除葡萄糖醛酸结合外的其他结合，以及某些氧化、还原及水解(除酰胺键外)反应。 催化药物：少数药物，但这些酶非常重要。阿司匹林及磺胺类药都是通过这些酶的作用而代谢的。通常凡是结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物都由这组酶系代谢。 常见的药物代谢酶及其存在部位 1．混合功能氧化酶系：肝内质网，对药物进行氧化和还原反应。 2．葡萄糖醛酸转移酶：肝内质网，可和药物发生结合反应形成葡萄糖酸苷。 3．醇脱氢酶：肝细胞液中，可进行醇氧化反应，如乙醇在体内的氧化代谢。 4．单胺氧化酶：肝、肾、肠和神经组织细胞中线粒体，能使各种内源性胺类如儿茶酚胺和5-羟色胺等及外源性胺如酪胺等氧化脱胺生成醛，继而再氧化灭活。 5．羧酸酯酶和酰胺酶：肝、血浆以及其他组织中。主要催化酯、硫酯和酰胺的水解。 6．各种功能基的转移酶：肝细胞浆、内质网、线粒体以及许多器官组织的细胞浆中。 消化道和消化道菌丛产生的酶：前者为消化道上皮细胞代谢中产生的酶，主要是一类结合酶，而肠道微生物的酶以分解或还原反应为主。 肠道内的菌丛能代谢药物，能使药物产生还原、水解、乙