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绪论 新药开发设计 技术方案.ppt
新药设计—药物研究的关键;第一章 绪论the outline of New drug investigation ;一、药物化学的基本概念 药物化学: 药物化学是用化学的概念和方法发现、确证和开发药物,在分子水平上研究药物的作用方式 和作用机理的科学 药物: 对失调的机体呈现有益作用的化学物质,即对机体具有预防、治疗和诊断作用的物质 ;;20世纪初提出了化学疗法(Chemotheropy)的概念 : “利用药物摧毁入侵的生物体而无损于寄主本身”, 其基本原理是建立在通过服用药物, 使病人得到益处。 药物研究与开发经历了由粗到精、由盲目到自觉,由经验性试验到 科学的理性设计的阶段 药物研究的三个时期:发现阶段(discover)、发展阶段(develop)和设计阶段(design) ;20世纪末~.药物化学大发展、大变革时期。 化学、生物学、分子药理学和发展,对于各种内源性生理活性物质和药物作用的受体结构、作用的深入认识,促进了药物化学的发展 定量构效关系、组合化学、高通量筛选、基因组学、蛋白质组学正在改变新药筛选的模式,加快了新药研制的速度。 信息科学的突飞猛进,各种信息数据库和信息技术的应用,可以便捷地检索和搜寻所需要的文献资料,研究水平和效率大为提高。 制药企业为了争取国际市埸,投入大量资金用于新药研究和开发(RD)新药品种不断增加,促进了医药工业和药物化学的快速发展。 ;三、发现新药的方法;药业--全球经济发展的重要支柱产业;新药开发的流程;药物发现,包括药物研究和开发过程, 研究过程分4个阶段:基础研究、可行性分析、项目研究和非临床开发。 开发过程主要指临床研究阶段。 各阶段的研究都会对上阶段结果质疑而更新设计、重复试验或终止试验,因此药物发现的全过程并非一定能发现药物。;㈠、 基础研究;研究内容: 20世纪研究集中于细胞膜上的酶和受体靶,21世纪将扩展到核酸和糖类等,通过对细胞和基因的进行修饰与调控,达到治疗疾病的目的,研究的重心将转向细胞核内。 细胞的生物学行为受外源信号的控制,信号传递过程的偏差就会引起各类疾病,因而阻断特定细胞内特定细胞传递途径可治疗某些疾病。 细胞内信号的传递是经由一系列蛋白质—蛋白质的相互作用而实现的。以相互作用的结构特征为基础,设计和开发治疗性小分子药物使可行的并且是合理的。 ;Modern Drug Discovery(现代药物的发现);Bioinformatics and Drug Discovery生物信息学与药物发现;Implications of Genome Projects基因组项目的含意;㈡、 可行性分析;方法: 建立一套生物体内、外监测生物学模型及方法,并对NCE进行结构改造和购销关系研究。要进行此项研究,应提供一些具特定药理活性,渴望治疗某些疾病的先导化合物(Lead Compounds)。 基础研究和可行性分析是不可分割的两个阶段,互相联系,互相渗透。 ;㈢、 项目研究;药学研究 包括药物化学、药剂学以及质量标准研究三部分 药物化学部分 候选药物的化学结构确证和理化性质研究 可行的化学合成工艺路线的选定 规模生产中合理的成本价格计算等;;制剂学研究 主要是体外溶出度和生物利用度研究,前者是剂型选择的依据,后者用于考察药物体内吸收、推测药物疗效、指导临床用药等。 处方剂型和制备工艺研究将为临床提供安全、有效、稳定并具有生物等效性、均匀性和实用性的临床制剂; ;质量标准研究 制定临床用药(原料及制剂)标准草案,提供合格的临床用制剂标准。 质量标准的制定和稳定性考察质量是新药研究中的重要组成部分,制定的主要原则是专属性强、灵敏度高、快速、简便。 ;药理学研究 包括主要药效学研究、一般药理学、药代动力学和复方药效学在内的广泛药理作用研究,为临床研究提供有效性科学依据 目的 了解新药对机体的主要系统的影响情况,其次了解新药药理机理 发现新的药理作用,为临床应用做准备,此时可正确掌握适应性及不良反应。;毒理学研究 毒理学研究的主要目的是对新药的安全作出评价,为临床试验用药提供科学依据,保证用药安全。新药毒理研究包括急性毒性、亚急性毒性或慢性毒性、局部毒性以及特殊毒性。 急性毒性 研究一次给药后动物的毒性反应,并测定其半数致死量(LD50)。若测不出LD50时可做最大耐受量测定,即选用拟推荐临床试验的给药途径,给动物最大浓度、最大体积的药量, 慢性毒性 研究系观察动物因连续而产生的毒性反应,中毒时首先产生的症状,严重程度及停药后组织和功能损害的发展和恢复情况。 特殊毒性试验 包括致突变、生殖毒性和致癌三项试验 ;㈣、 总体评
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